ハイライト
二重メカニズム効果
APG-2449は、第3世代のALK/ROS1チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）および焦点接着キナーゼ（FAK）阻害剤の両方として作用します。これにより、従来のTKI療法を迂回する耐性経路に対処します。
耐性疾患における臨床反応
第2世代ALK阻害剤に対する耐性患者では、APG-2449の客観的奏効率（ORR）が45.5%、中央値無増悪生存期間（mPFS）が13.6ヶ月でした。
優れた中枢神経系透過性
薬物動態データは、有意な血脳関門透過性を確認しました。脳転移のある患者に対する脳内ORRは75.0%で、重要なニーズに対応しています。
バイオマーカーのシナジー
基線時phosphorylated FAK（pFAK）レベルが高い患者では、臨床成績が著しく改善することが示されました。これは、pFAKが治療選択の予測バイオマーカーとなる可能性を示唆しています。
背景：ALK陽性NSCLC療法の進化
anaplastic lymphoma kinase（ALK）陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の管理は、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の逐次的な開発によって大きく変わりました。第1世代（クリゾチニブ）および第2世代（アレクチニブ、ブリガティニブ、セリチニブ）の薬剤は生存率の向上に大きく貢献しましたが、耐性の出現は避けられない臨床的な課題となっています。耐性は通常、ALKキナーゼドメインの二次変異やバイパスシグナル経路の活性化によって生じます。
焦点接着キナーゼ（FAK）は、これらのバイパス経路の主要な仲介因子として注目されています。FAK活性の上昇は、腫瘍の侵襲性、生存率の向上、そして重要なことに、ALK阻害剤への耐性との関連がしばしば見られます。APG-2449は、ALK、ROS1、FAKを同時に標的とする初の経口投与可能な小分子阻害剤です。FAKを阻害することで、APG-2449は一次がん原性シグナル伝達を抑制するだけでなく、がん細胞がTKI圧力から生き延びるための主要な脱出ルートを中和することを目指しています。
研究設計と方法論
この多施設、オープンラベル、単群第1相試験（NCT03917043）は、APG-2449の安全性、薬物動態（PK）、薬物力学（PD）、および初步的な有効性を評価するために実施されました。研究は伝統的な3+3用量上昇設計に従い、1日に1回28日サイクルで150 mgから1500 mgまでの用量が投与されました。
最大耐用量（MTD）と第2相推奨用量（RP2D）が決定された後、用量拡大フェーズが開始されました。拡大コホートには、第2世代TKI治療を受けたALK+ NSCLC、TKI未治療のALK+ NSCLC、TKI未治療およびTKI治療を受けたROS1+ NSCLCの患者が含まれました。対象者はECOGパフォーマンスステータスが0または1であり、十分な臓器機能を持つことが必要でした。特に、安定した脳転移のある患者も含まれており、薬物の脳内活動を評価する機会がありました。
主要な結果：安全性と薬物動態
2019年5月から2024年4月まで、144人の患者が登録されました。用量上昇フェーズでは、1500 mg/日の用量でもMTDに達しなかったものの、全体的な安全性とPKプロファイルに基づいて、1200 mg/日がRP2Dとして確立されました。
安全性プロファイル
APG-2449は管理可能な安全性プロファイルを示しました。グレード3以上の最も頻繁に報告された治療関連有害事象（TEAEs）は、貧血（4.2%）、アルギニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇（4.2%）、QT延長（3.5%）、肺炎（3.5%）でした。治療関連有害事象（TRAEs）は、用量中断や減量により一般的に逆転可能でした。重要的是，没有治疗相关的死亡报告，这使其在某些强化化疗方案中相对较好耐受。
药代动力学和中枢神经系统活性
药代动力学分析显示血浆暴露量呈剂量比例增加。一个突出的发现是药物能够穿过血脑屏障。脑脊液（CSF）与游离血浆的比例范围为0.65至1.66，显著高于许多早期的TKI。这种药代动力学特征转化为在RP2D下接受治疗的12名脑转移患者中75.0%的强健颅内ORR。
临床疗效：弥合耐药性差距
根据患者病史和分子状态对疗效结果进行了分类，提供了APG-2449在治疗范式中的明确见解。
TKI未治疗患者
在接受RP2D治疗的14名ALK阳性、TKI未治疗的NSCLC患者队列中，ORR为78.6%。截至报告时，中位无进展生存期（mPFS）尚未达到，表明一线治疗中的持久反应。
第二代TKI耐药患者
或许最具有临床意义的数据来自22名在第二代ALK抑制剂治疗后进展的患者。在这个亚组中（特别是那些没有ALK复合突变或其他复杂旁路机制的患者），ORR为45.5%，mPFS为13.6个月。这表明APG-2449可以通过同时阻断FAK信号传导有效地重新敏感肿瘤对ALK抑制的反应。
专家评论：FAK在精准肿瘤学中的作用
基线肿瘤pFAK水平与临床获益之间的关联是该试验的关键发现。pFAK表达较高的患者对APG-2449表现出更深且更持久的反应。这验证了FAK是耐药性的驱动因素的机制假设，并表明pFAK可以作为识别最有可能从这种三联作用抑制剂中受益的患者的宝贵生物标志物。
虽然Lorlatinib仍然是标准的第三代选择，主要是为了克服特定的ALK耐药突变（如G1202R）。APG-2449通过靶向Lorlatinib可能无法解决的FAK介导的旁路信号传导，提供了互补的方法。这项研究强调了超越“一刀切”耐药性方法的必要性，而是根据肿瘤的具体分子逃逸机制来定制治疗。
研究的局限性包括其单臂设计和特定亚组的相对较小样本量。需要更大规模的随机试验来确定APG-2449在当前治疗算法中的确切位置，特别是在与其他第三代抑制剂的比较中。
结论
APG-2449代表了针对ALK+和ROS1+ NSCLC的靶向治疗的重要进展。通过结合ALK/ROS1抑制与FAK调节，它提供了一种双重威胁的方法，对治疗未经验的患者和那些已经失败第二代TKI的患者都有效。其卓越的脑穿透性和可管理的毒性特征使其成为进一步临床开发的强大候选者。随着领域朝着更加个性化的肿瘤学方向发展，整合FAK抑制标志着克服TKI耐药性的新篇章。
资金和支持信息
本研究由Ascentage Pharma Group Corp Ltd.（香港）资助。ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03917043。
参考文献
1. Ma Y, Song Z, Chen J, et al. Safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic, and efficacy properties of orally administered APG-2449 in patients with advanced ALK+ and ROS1+ non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm phase 1 trial. EClinicalMedicine. 2025;89:103556.
2. Gainor JF, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discovery. 2016.
3. Sulzmaier FJ, et al. FAK in cancer: mechanistic findings and clinical applications. Nature Reviews Cancer. 2014.
