ハイライト
- 同種造血細胞移植後、粘膜カルプロテクチンのサブユニット（S100A8とS100A9）の発現は、急性消化管移植片対宿主病（aGI-GvHD）の存在と重症度と強く相関しています。
- 好中球浸潤とToll-like受容体4（TLR4）およびTLR2の発現増加は、高濃度のカルプロテクチンレベルと関連し、先天性免疫活性化と微生物の移行がaGI-GvHDの病態に寄与していることを示唆しています。
- 疾患発症時に広域抗菌薬を使用すると、粘膜カルプロテクチンの発現が抑制されるため、微生物叢と免疫系の相互作用が粘膜炎症に影響を与えていることが示唆されます。
- 高濃度の粘膜カルプロテクチン発現は、移植関連死亡率（TRM）の増加を予測し、これは予後の生検バイオマーカーとしての臨床的有用性を強調しています。
研究背景
急性消化管移植片対宿主病（aGI-GvHD）は、同種造血細胞移植（ASCT）後の重要な合併症であり、腸粘膜への免疫介在性損傷を特徴とします。移植後の罹患率と死亡率に大きく貢献しています。治療法の進歩にもかかわらず、粘膜炎症を反映し、結果を予測する早期かつ正確なバイオマーカーは限られています。カルプロテクチンは、S100A8とS100A9タンパク質のヘテロ二量体複合体で、好中球性炎症の確立されたマーカーであり、糞便や血清中で測定可能ですが、aGI-GvHDの組織レベルでの研究は十分ではありません。粘膜カルプロテクチン発現と疾患の重症度や結果との相関を理解することは、診断と管理戦略の改善につながります。
研究デザイン
本研究では、ASCTを受けた患者の579件の腸生検を分析しました。研究者は、S100A8とS100A9（カルプロテクチンのサブユニット）のmRNA発現を定量し、これらの発現とaGI-GvHDの組織学的グレーディング、好中球浸潤、パターン認識受容体（TLR4とTLR2）の発現との相関を評価しました。臨床データには、疾患発症時の広域抗菌薬の使用と患者の結果（移植関連死亡率（TRM）など）が含まれています。解析では、小腸と大腸の部位ごとの違いを評価し、カルプロテクチン発現の予後的意義を評価しました。
主要な知見
aGI-GvHDの重症度との関連： 腸粘膜におけるS100A8とS100A9のmRNA発現増加とaGI-GvHDの存在と重症度との間に非常に有意な関連が見られました（p＜0.001）。特に、aGI-GvHDが悪化するにつれて、小腸では最大30倍、大腸では5倍のカルプロテクチンレベルが上昇しました。
好中球浸潤と先天性免疫受容体： 組織学的な好中球浸潤は疾患の重症度と緊密に関連していました（p＜0.001）。高濃度のカルプロテクチン発現は、TLR4とTLR2のmRNAレベルの増加（両方ともp＜0.001）と一致しており、カルプロテクチンが好中球の存在だけでなく、微生物製品に関連した先天性免疫活性化を反映している可能性があります。
抗菌薬による調節： aGI-GvHD発症時に広域抗菌薬を投与することで、粘膜カルプロテクチンの発現が有意に抑制されました（S100A8：p=0.001、S100A9：p=0.01）。この結果は、微生物の移行や微生物叢からのシグナルがカルプロテクチン誘導と粘膜炎症に寄与していることを示唆しています。
部位特異的発現パターン： 安定状態下では、大腸での基線カルプロテクチン発現が高かった（p=0.001）。しかし、重度のaGI-GvHD時には、小腸でのカルプロテクチン発現の増加が大腸よりも著しく、異なる地域間の粘膜免疫応答が示されました。
予後的価値： 高濃度の粘膜カルプロテクチンmRNA発現は、移植関連死亡率の増加と相関しており、予後のバイオマーカーとしての潜在的な有用性を強調しています。
専門家コメント
これらの知見は、粘膜カルプロテクチンが、aGI-GvHD中の好中球性腸炎症と先天性免疫受容体活性化を反映する頑健なバイオマーカーであることを示しています。TLR4とTLR2との強い相関は、微生物の移行と先天性免疫シグナル伝達が組織損傷に寄与するメカニズムリンクを示唆しています。抗菌薬によるカルプロテクチン発現の調節は、腸内微生物叢と宿主免疫応答の相互作用を示し、これが治療ターゲットとなる可能性があります。臨床的には、生検による粘膜カルプロテクチンの測定が、既存の診断ツールを補完し、疾患の重症度をよりよく表現し、結果を予測するのに役立つ可能性があります。
研究の制限点には、mRNA発現のみに依存し、組織コンパートメント内の対応する蛋白質レベルの定量が行われていないこと、生検採取部位の潜在的な不均一性、抗菌薬曝露の分析の遡及的性質などが含まれます。今後、組織カルプロテクチン蛋白質をバイオマーカーとして検証し、微生物叢調節戦略を探索する前向きな研究が必要です。
結論
本大規模生検ベースの研究は、粘膜カルプロテクチンがASCT後のaGI-GvHDの重症度を反映し、移植関連死亡率の予後的影響を有することを明らかにしました。高濃度の粘膜S100A8/S100A9発現は、好中球浸潤とTLR介在性の先天性免疫活性化と一致し、微生物の移行に関与する病態生理軸を示しています。抗菌薬によるカルプロテクチンの抑制効果は、疾患活動性に対する微生物叢の影響を強調しています。総じて、これらの知見は、診断、リスク分類、そしておそらく微生物叢を対象とした介入の改善に役立つ、組織バイオマーカーとしてのカルプロテクチンの潜在的可能性を支持しています。
資金提供とClinicalTrials.gov
Gurer Klugeらの引用された研究は、Blood誌に掲載されましたが、抄録には具体的な資金提供に関する記述はありませんでした。ClinicalTrials.govの登録番号も言及されていません。
参考文献
1. Gurer Kluge EE, Meedt E, Feicht J, et al. Mucosal calprotectin is associated with severity of aGI-GVHD and poor outcomes after allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2025 Oct 1;blood.2025029402. doi: 10.1182/blood.2025029402. Epub ahead of print. PMID: 41032750.
2. Ferrara JLM, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009 May 2;373(9674):1550-61. doi:10.1016/S0140-6736(09)60237-3.
3. Hruz P, Schmid C, Gorgun G, et al. Fecal calprotectin predicts gastrointestinal graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Mar;17(3):447-52. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.028.
4. Tanaka I, Sawa Y, Yasukawa M, et al. Association of microbiota and Toll-like receptors in GVHD. Front Immunol. 2018;9:2914. doi: 10.3389/fimmu.2018.02914.
