初発CLL治療の進化
慢性リンパ性白血病（CLL）の患者において、化学免疫療法から標的薬への移行は、標準的な治療法を根本的に変えるものとなりました。現在、ブリュトン・チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤とB細胞リンパ腫2（BCL2）阻害剤を組み合わせた治療が最前線を形成しています。三剤併用療法—BTK阻害剤、BCL2阻害剤、抗CD20モノクローナル抗体を組み合わせたもの—は、深く持続的な寛解を達成する上で優れた効果を示しています。しかし、これらの三剤併用療法の高い効力は、しばしば造血毒性の増加や感染症の発生率の上昇という代償を伴います。
HOVON 158/NEXT STEP 試験は、臨床腫瘍学における重要な問いに取り組んでいます：三剤併用療法の効力を維持しながら、個別化された反応適応アプローチを通じて毒性を最小限に抑えることは可能でしょうか？可視化残存病変（MRD）を生物学的指標として使用し、研究では、初期の二剤併用療法後に深層寛解に達しない患者にのみ強化療法を行うべきかどうかを検討しました。
研究設計と方法論：NEXT STEP プロトコル
HOVON 158/NEXT STEP は、オランダとデンマークの17カ所の専門血液学センターで実施された多施設、オープンラベル、第2相試験でした。国際慢性リンパ性白血病ワークショップ（iwCLL）基準に基づいて治療が必要とされた85人の治療歴のないCLL患者が登録されました。参加者は、東京協同抗癌研究グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜2であることが必要でした。
治療プロトコルは2つの異なるフェーズに分かれています。初期フェーズでは、全参加者が15サイクル（各28日間）の経口ibrutinib（1日420 mg）を受けました。経口venetoclaxはサイクル4で導入され、5週間の段階的な増量により1日400 mgの維持用量に達しました。15サイクル後、患者は包括的な反応評価を受け、骨髄生検を行い、感度10^-4（uMRD4）での可視化残存病変を評価しました。
完全寛解（CR）または完全寛解但し血液値回復不全（CRi）に達し、骨髄での可視化残存病変が検出されない（BM uMRD4）患者は、観察群に割り付けられ、治療を中止しました。可視化残存病変が検出されるか、部分寛解にとどまるすべての参加者は、強化フェーズに入りました。この第2フェーズは、6つの追加サイクルのibrutinib（1日420 mg）と静脈内obinutuzumab（1000 mg、標準スケジュール）を組み合わせたものでした。主要評価項目は、ibrutinib-obinutuzumabレジメン完了後3ヶ月でBM uMRD4 CR/CRiに達した強化群の患者の割合でした。
結果：個別化された強化療法による寛解の深化
2020年12月から2021年8月まで、84人の適合参加者が分析されました。初期のibrutinib-venetoclaxフェーズ後、観察群の厳しい基準を満たしたのは17人（20%）だけでした。これは、15サイクル以内に二剤併用療法だけで骨髄uMRD4に達することが難しいことを示しています。残りの55人は強化フェーズに入りました。
主要解析の結果、ibrutinib-obinutuzumab強化後の3ヶ月で、55人のうち33人（60%；90%信頼区間 48-71）が主要評価項目であるBM uMRD4 CRまたはCRiに達しました。これは、BTKとBCL2阻害後のMRD陽性患者に対する抗CD20抗体の追加が、寛解の深化に成功することを示す有意な転換率です。
二次解析では、さまざまな遺伝子サブグループで戦略が効果的であることが示唆されましたが、試験は確定的なサブグループ比較のためにパワリングされていません。半数以上のサブオプティマル反応者が深層uMRD状態に転換されることから、反応に基づいた薬剤の逐次追加は、同時三剤投与の代替手段として有効であると考えられます。
安全性と忍容性：管理可能なプロファイル
HOVON 158で観察された安全性プロファイルは、個々の薬剤の既知の毒性と一致していましたが、試験の逐次的な性質により、有害事象のタイミングに関する詳細な視点が得られました。初期のibrutinib-venetoclaxフェーズでは、最も一般的な3-4グレードの有害事象は好中球減少（43%）と感染症（23%）でした。この初期フェーズでは、33%の参加者に重篤な有害事象（SAE）が発生しました。
対照的に、ibrutinib-obinutuzumabの強化フェーズは比較的耐容性が高かったです。3-4グレードの好中球減少と血小板減少は、このフェーズを開始した52人の参加者の10%で発生しました。神経系障害は強化群の8%で報告されました。強化フェーズでのSAEは初期フェーズよりも低く、13%の参加者で発生しました。重要的是、整个研究过程中没有报告与治疗相关的死亡，这表明强化阶段不会显著增加致命并发症的累积风险。
临床意义和专家评论
NEXT STEP试验的结果表明，CLL治疗正朝着个性化、限时疗法的方向转变。与其采用“一刀切”的方法让每位患者都接受三联疗法，医生可以考虑先使用双联疗法，并在必要时进行升级。
专家指出，虽然前期三联疗法（如GAIA-CLL13或GLOW方案）提供了高比例的uMRD，但HOVON 158的数据表明，20%的患者仅通过双联疗法就能达到这些结果，从而避免了与obinutuzumab相关的输注反应和后勤负担。对于剩余的80%，强化阶段有效地“挽救”了反应，使大多数患者达到了不可检测的MRD状态。这种“及时”强化不仅保持了深度反应，还可能使相当一部分患者免受不必要的药物暴露。
然而，必须承认一些局限性。这是一个样本量相对较小的第2期研究。长期随访是必要的，以确定通过强化获得的uMRD4是否能转化为与前期三联疗法相同的无进展生存（PFS）益处。此外，频繁监测MRD以指导治疗的成本效益必须与药物本身的成本进行平衡。
结论
HOVON 158/NEXT STEP试验提供了强有力的证据，证明基于MRD的强化策略在初发CLL中是可行且有效的。通过根据患者的生物学反应调整治疗的持续时间和强度，临床医生可以在最大限度地提高深度缓解的同时，潜在地减少整体毒性负担。这种方法值得在随机第3期试验中进一步研究，以比较其长期结果与固定期限的三联疗法和连续BTK抑制剂单药治疗。随着我们越来越接近“治愈”CLL或至少提供非常长的无治疗间隔的目标，像NEXT STEP中展示的那样，基于反应的适应性策略很可能会成为精准血液学的基石。
资金来源和临床试验信息
本研究由Janssen资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符：NCT04639362。
参考文献
1. Kater AP, Kersting S, Dubois JM, et al. Fixed-duration ibrutinib-venetoclax with MRD-guided ibrutinib-obinutuzumab intensification in first-line chronic lymphocytic leukaemia (HOVON 158/NEXT STEP): primary analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2025 Dec;12(12):e935-e945. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00288-1.
2. Hallek M, Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2024 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2024.
3. Al-Sawaf O, et al. Venetoclax-Obinutuzumab for Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2019;380:2095-2107.