はじめに
着床前非整倍体検査（PGT-A）は、胚の染色体異常を検出し、妊娠成功の確率を高めるために広く使用されています。しかし、正常細胞と異常細胞を含むモザイク胚の検出には大きな課題があります。報告されているモザイク率は2〜35.6％と幅広く、生物学的な複雑さと技術的な制限によって影響を受けます。検査中のアーティファクトによる偽陽性を真のモザイクから区別することは困難で、これらの胚を移植するかどうかの臨床的決定を複雑化させています。また、染色体異常の起源がミオーシス（生殖細胞形成）またはミトーシス（受精後の細胞分裂）エラーであるか、その臨床的影響についての理解は限定的です。本研究では、親由来および細胞分裂由来解析を用いてモザイク胚の偽陽性診断を低減し、胚選択と移植戦略を向上させることが目的でした。
研究デザインと方法
本後方視的研究では、2021年から2024年にかけて収集された9,062件のPGT-A結果と8,645件の羊水検査産前サンプルの大規模データセットを分析し、着床前診断と産前診断でのモザイク頻度の違いを検討しました。さらに、2024年には、259人の患者の304治療サイクルから得られた1,221件の連続的なPGT-Aおよび単一遺伝子障害のPGT（PGT-M）結果に対して、革新的な親ハプロタイプトレース（PH-trace）アルゴリズムを適用しました。PH-traceアプローチは、正常胚では等しいアレル頻度を示すべき二重対立ホモジゴテスSNPの偏りを評価することで、染色体異常の親由来を特定します。この偏りを「不均等スコア」で量化し、真のモザイクと偽陽性を区別する閾値を定義するためにROC曲線分析を行いました。また、ヘテロジゴテス親SNPを用いて、染色体エラーがミトーシス（受精後の細胞分裂）またはミオーシス（配子形成）で発生したかを判断しました。この手法は、36個の寄贈胚の多部位再バイオプシーと19個のモザイク胚移植の臨床結果の評価を通じて検証されました。
主要な知見
分析の結果、PGT-Aで検出されたモザイク率は産前検査よりも有意に高かった（12.2％対0.9％、それぞれ；P < 0.001）。特に、親由来解析により、当初モザイクと診断された胚の半分以上（52.6％）が正常胚に再分類され、胚利用率が8.6％向上しました。ほとんどの真のモザイク症例はミトーシスエラーによるものであり、これはミオーシスエラーとは異なる臨床的意味を持ちます。多部位再バイオプシー検証では、予測された偽陽性コピー数変異（CNV）の94.1％がその後の検査で存在しないことが確認され、PH-trace法の堅牢性が支持されました。逆に、親偏りで識別されたCNVの71.4％が繰り返し検出され、その真の生物学的起源が確認されました。成功したモザイク胚のうち、約3分の2が偽陽性で、約5分の1がミトーシスエラーによるものであり、胚移植の優先順位付けに関する重要な考慮点を示しています。
臨床実践への影響
PH-traceと細胞分裂解析を組み合わせた二段階解析アプローチは、医師にとって胚のモザイク性に関連する診断不確実性を軽減する強力なツールを提供します。偽陽性モザイク胚を正確に除外することで、より多くの生存可能な正常胚を自信を持って移植でき、妊娠成功の確率が向上する可能性があります。また、モザイク性がミトーシスまたはミオーシスエラーから生じるかを区別することで、モザイク胚移植を検討している患者のリスク評価やカウンセリングが可能になります。この証拠に基づくフレームワークは、胚移植決定をより効果的に優先化し、特に正常胚が限られている患者の体外受精（IVF）サイクルの回数とコストを削減するのに役立ちます。
制限と今後の方向性
検出手法は、十分な情報量のある親SNP（通常は1つの染色体異常あたり30個以上）の可用性に依存しており、遺伝的マーカーが限られている場合の応用が制限されます。また、この手法を使用して再分類されたモザイク胚の長期的な臨床的アウトカムは、新生児や発達への影響を完全に理解するために継続的なフォローアップが必要です。今後の研究では、より大規模な前向きコホートでこれらの知見を検証し、他のゲノム技術との統合を探索して、感度と特異性をさらに向上させることが目指されます。
結論
本研究は、親ハプロタイプトレースと細胞分裂由来解析を組み合わせることで、PGT-Aにおけるモザイク胚の診断精度が大幅に向上することを示しています。モザイク性の偽陽性識別を低減することで、利用可能な胚プールが拡大し、より情報に基づいた胚移植決定が可能になります。最終的には、このような高度な遺伝子解析戦略は、IVFの成果を最適化し、患者の負担を軽減し、パーソナライズされた生殖医療に貢献する可能性があります。
資金源と開示事項
本研究は、中国の国家科学基金および地方科学基金、医療人材プロジェクトにより支援されました。著者らは競合利益を宣言しておりません。
参考文献
Zhang Q, Liu G, Xiang Y, Zou Y, Chen Y, Xia Y, Xiong S, Fu T, Wang J, Jiang Y, Xiong J, Zhang X, Lu S, Liu D, Huang G, Lin T. 親由来および細胞分裂由来解析を用いた着床前遺伝子検査におけるモザイク胚の偽陽性低減. Hum Reprod Open. 2025 Dec 1;2025(4):hoaf075. doi:10.1093/hropen/hoaf075. PMID:41426978; PMCID:PMC12714397.
