序論
メニンギオーマは最も一般的な原発性脳腫瘍の一つで、すべての脳腫瘍の約30％を占めています。その臨床経過は広範囲にわたり、良性でゆっくりと成長する腫瘍から、侵襲的で再発する形まで異なります。正確な予後マーカーの確立が緊急に必要であり、管理の最適化と患者の予後の改善に寄与します。テロメラーゼ逆転写酵素（TERT）遺伝子は、メニンギオーマを含む様々な悪性腫瘍において重要な分子マーカーとして注目されています。その変異と発現パターンは腫瘍の行動を予測する上で有望であることが示されていますが、その関連性はまだ完全には理解されていません。
研究の背景と理由
以前の研究では、メニンギオーマにおけるTERTプロモーター変異が腫瘍の悪性度の増加と予後の不良と関連していることが報告されています。しかし、TERT発現はプロモーター変異とは独立して上昇することがあり、これにより生物学的な複雑さが増しています。本多施設コホート研究は、メニンギオーマにおけるTERT発現の頻度、その臨床的および分子的特徴との関連、そして無病生存期間（PFS）への影響を明確にするために行われました。
研究デザインと方法論
対象者とデータ収集
本研究では、2000年1月1日から2024年12月31日の間に手術切除を受けた1241人の患者のデータを後方視的に分析しました。コホートは、トロントウェスタン病院の発見セット（n=380）と、カナダ、ドイツ、米国からの検証セット（n=861）に分割されました。18歳以上の患者が対象で、人口統計学的データ、腫瘍の特性、フォローアップ結果が収集されました。
分子的特性評価
TERTプロモーター変異はサンガー配列解析によって識別され、TERT発現レベルはバルクRNAシーケンスによって定量されました。患者は、TERTプロモーター変異の有無とTERT発現（陽性または陰性）に基づいて分類されました。
アウトカムと統計解析
主要なアウトカムは、変異のある腫瘍とない腫瘍でのTERT発現の頻度、およびTERT発現が無病生存期間に与える影響でした。生存解析にはCox回帰とKaplan-Meier法が用いられ、WHOグレード、遺伝子変異、分子マーカーなどの混在因子を調整しました。
主要な知見
TERT発現の頻度
TERTは、野生型TERTプロモーターを持つメニンギオーマの28.7%、利用可能なRNAデータを持つ腫瘍の約32%で発現していました。特に、野生型プロモーターを持つ腫瘍でもTERT発現が観察されたことから、プロモーター変異とは独立して過剰発現が起こることが示されました。
無病生存期間への影響
TERT陽性のメニンギオーマを有する患者は中間的な予後を示しました：野生型腫瘍でTERTを発現する場合、中央値のPFSは約3.2年で、TERT陰性腫瘍（16年）よりも有意に短く、TERTプロモーター変異を有する腫瘍（1.6年）よりも長かったです。これらのパターンは両コホートで一貫しており、結果の再現性が強調されました。
グレードとTERT発現
各WHOグレード内で、TERT発現は1つ上のグレードの腫瘍に似た予後をもたらしました。例えば、1グレードのTERT発現腫瘍は2グレードの腫瘍に、2グレードのTERT陽性腫瘍は3グレードにPFSが似ていることから、TERTが腫瘍の悪性度の独立したマーカーであることを示唆しています。
多変量解析
既知の分子的および組織学的予測因子を調整した結果、TERT発現はより悪いPFSと有意に関連していた（ハザード比1.85、95%信頼区間1.33-2.57、p=0.0002）。これは、TERT過剰発現が従来のマーカーを超えた予後情報を提供することを示しています。
臨床的および科学的意義
本研究の結果は、メニンギオーマにおけるTERT発現が早期の疾患進行を予測する堅牢な独立したバイオマーカーであることを支持しています。特に、TERT発現はメニンギオーマのWHOグレードの再分類を必要とする可能性があり、監視や補助療法の決定に影響を与えます。
制限点と今後の方向性
複数施設の後方視的なデータは結果を強化していますが、TERTを臨床的バイオマーカーとして検証するために前向き研究が必要です。さらなる研究では、野生型腫瘍におけるTERT過剰発現のメカニズムを探索し、テロメラーゼ活性を阻害する標的療法の評価を行うべきです。
結論
メニンギオーマにおけるTERT発現は、TERTプロモーター変異の有無に関わらず、独立してより悪い無病生存期間を予測します。TERT発現をリスク層別化モデルに組み込むことで、個別化管理を改善し、現在のWHO分類の改訂を支援し、最終的には患者の予後を向上させることができます。
