ハイライト
母体Tdap-IPVワクチン接種は、生後8週齢の乳児で鼻腔抗百日咳毒素および抗B. pertussis IgGを著しく増加させ、上気道粘膜への効果的な胎盤移行を示しました。
全細胞百日咳（DTwP）初回接種シリーズを受けた乳児は、無細胞（DTaP）ワクチンを受けた乳児と比較して、著しく高い粘膜IgGと広範な鼻腔T細胞サイトカイン応答を示しました。
母親抗体は乳児自身の百日咳毒素特異的IgG応答を鈍化させましたが、DTwPの優れた粘膜活性化は、定着と伝播に対するより強固な防御を示唆しています。
背景：百日咳再興の課題
Bordetella pertussisは、依然として世界的に乳児の罹患率と死亡率の重要な原因となっています。高接種率にもかかわらず、多くの地域で疾患の再興が見られています。この再興の重要な要因は、無細胞百日咳（DTaP）ワクチンと全細胞百日咳（DTwP）ワクチンによって付与される免疫のタイプの違いです。両方とも重症の臨床疾患を予防するのに有効ですが、DTaPワクチンは鼻腔定着と伝播を予防する効果が低いと考えられており、これは強力な粘膜常在記憶T細胞と局所IgA応答を誘導できないことによる可能性があります。
生後数週間という脆弱な時期に初回接種シリーズを完了する前に乳児を保護するために、多くの国が母体ワクチン接種プログラムを実施しています。しかし、母体由来の抗体と異なる種類の初回百日咳ワクチンに対する乳児のその後の応答—特に粘膜レベルでの相互作用—はまだ十分に理解されていません。本研究は、このギャップを埋めるために、臨床試験環境で粘膜免疫を検討することを目的としています。
研究デザインと方法論
この免疫学的サブスタディーは、ガンビア百日咳研究（GaPs）の一環であり、ガンビアで実施された単施設、無作為化、対照、二重盲検、第4相試験の一部でした。研究では、複雑な2×2因子設計を使用して、母体および乳児のワクチン接種の相互作用を評価しました。
対象者と介入
健康な妊娠中の参加者（18〜40歳）が、28〜34週目の妊娠期間中に百日咳含有ワクチン（Tdap-IPV）または破傷風トキソイド（TT）対照ワクチンのいずれかに無作為に割り付けられました（1:1）。その後、その乳児が8、12、16週齢でDTwPまたはDTaPの初回接種シリーズを受けるように無作為に割り付けられました（1:1）。
サンプル収集とエンドポイント
研究者は、8、16、17、20週齢および9ヶ月齢で鼻腔粘膜表面液（MLF）を収集するために鼻腔吸着デバイスを使用しました。対となる臍帯血および血清サンプルも分析されました。このサブスタディーの主要アウトカムには、鼻腔抗B. pertussis IgGおよびIgA、抗百日咳毒素（PT）IgG、およびT細胞関連サイトカイン（IL-17およびIFN-γを含む）の濃度が含まれ、これらは局所細胞活性化を評価するために使用されました。
主な知見：母体からの移行と乳児の応答
サブスタディーには160人の乳児が含まれ、出生から生後9ヶ月までの粘膜免疫の動態について詳細な情報を提供しました。
母体抗体の粘膜への移行
生後8週齢、乳児が初回接種を受ける前、Tdap-IPVワクチンを接種した母親から生まれた乳児は、対照群と比較して鼻腔IgGの濃度が著しく高かったです。抗PT IgGの幾何平均比（GMR）は3.84（95％信頼区間3.22-4.59；p<0.0001）、抗B. pertussis IgGは6.45（95％信頼区間5.94-7.01；p<0.0001）でした。注目に値するのは、鼻腔IgAに有意差が見られなかったことから、母体ワクチン接種によって提供される保護は主にIgGを介して胎盤から派生していることが示されました。
粘膜免疫の誘導におけるDTwPの優位性
初回接種シリーズの後、DTwPワクチンは局所免疫の誘導において明確な優位性を示しました。20週齢では、DTwPグループの乳児の鼻腔抗B. pertussis IgG濃度はDTaPグループよりも著しく高かったです。例えば、TT-DTwPグループでは5.42 AU/mLに達しましたが、Tdap-IPV-DTaPグループでは2.16 AU/mLでした。
T細胞サイトカイン活性化
最も印象的な知見は、細胞応答の違いでした。17週齢では、DTwPワクチンを接種した乳児は、B. pertussisの気道からの除去に重要なIFN-γとIL-17の上昇を含む広範な鼻腔T細胞関連サイトカイン応答を示しました。一方、DTaPワクチンを接種した乳児ではこれらの応答がほとんど見られませんでした。これは、動物モデルでしか同定されていなかったDTwP特異的な粘膜効果の臨床的証拠を提供します。
鈍化効果
本研究は「免疫鈍化」現象を確認しました。Tdap-IPVワクチンを接種した母親から生まれた乳児は、TTワクチンを接種した母親から生まれた乳児と比較して、自己接種後の抗PT IgG応答が低かったです。この鈍化はDTwPグループとDTaPグループの両方で観察されましたが、DTwPグループでより顕著でした（GMC 0.016 IU/mL vs. 0.073 IU/mL）。特定のPT-IgGのこの減少にもかかわらず、DTwP乳児はDTaP乳児よりも全体的な粘膜IgGが高くなりました。
専門家のコメントと臨床的意義
このサブスタディーの結果は、全細胞ワクチンがより良い集団免疫と低い伝播率に関連している理由を機序的に説明しています。鼻腔粘膜でのDTwPによるTh1/Th17サイトカインプロファイルの誘導は、定着の最初の防壁である粘膜常在記憶T細胞の募集と活性化を促進すると考えられます。
政策的観点からは、これらの知見は、現在標準となっている地域でのDTwPの継続使用を支持しつつ、DTaPの制菌伝播制御における限界を強調しています。母体抗体が乳児の上気道に到達することが確認されたことは、新生児が接種可能年齢になる前に母体免疫を用いて保護する戦略の価値を強調しています。
研究の制限
本研究は堅牢な免疫学的データを提供していますが、ガンビアの単一施設での研究であり、栄養状態や環境曝露が異なる人口集団への一般化には影響があるかもしれません。また、粘膜抗体とサイトカインが測定された一方で、これらの乳児でのB. pertussis定着の直接的な予防は測定されませんでした。
結論
この第4相サブスタディーは、母体Tdap-IPVワクチン接種が乳児の鼻腔粘膜に保護的なIgGを効果的に供給することを示しました。さらに、乳児の初回接種シリーズにおけるDTwPは、DTaPワクチンよりも、より包括的な粘膜免疫プロファイル—より高いIgGレベルと有意なT細胞活性化を特徴とする—を誘導することを確立しました。これらの知見は、将来のワクチン設計の改善と、百日咳伝播のより良い制御を目指した世界の免疫スケジュールの最適化に重要な情報を提供します。
資金提供とClinicalTrials.gov
本研究は、革新的医薬品イニシアチブ2共同事業、ホライズン2020、欧州製薬産業協会連合、ビル・アンド・メリンダ・ゲイツ財団、ウェルカム・トラスト、バクチベックにより資金提供されました。ClinicalTrials.gov、NCT03606096に登録されています。
参考文献
1. Saso A, Fröberg J, Jobe H, et al. Mucosal immune responses to Bordetella pertussis in Gambian infants after maternal and primary vaccination: an immunological substudy of a single-centre, randomised, controlled, double-blind, phase 4 trial. Lancet Microbe. 2026 Jan;7(1):101219. doi: 10.1016/lanmic.2025.101219.
2. Kilgore PE, Magder LS, Weiner LB, et al. Pertussis in Infants: The Role of Maternal Antibody and Infant Vaccination. Journal of Infectious Diseases. 2016;213(11):1753-1761.
3. Wilk MM, Misiak A, McManus RM, et al. Cyclophosphamide and IL-1R Antagonist Reduce the Efficacy of Whole-Cell Pertussis Vaccine by Affecting Th17 Cells and Mucosal Resident Memory T Cells. Frontiers in Immunology. 2019;10:1759.
