ハイライト
- 新規ANGPTL4阻害抗体MAR001は、初期臨床試験において、トリグリセリド（中性脂肪）およびレムナントコレステロールを約50%低下させ、高い安全性を示した。
- ヒトにおける遺伝的機能喪失解析により、腸間膜リンパ節の構造や全身性炎症への悪影響がないことが示され、これまでの動物モデルで提起されていた安全性への懸念が軽減された。
- 第I相および第Ib/IIa相試験において、健常成人および代謝障害を有する成人で良好な忍容性が確認され、今後の治療薬開発への道が拓かれた。
研究の背景と疾患の負荷
アンジオポエチン様タンパク質4（ANGPTL4）は、トリグリセリド代謝の主要な調節因子であり、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のリスクを低減する治療標的として、従来の脂質低下療法を超える可能性を秘めています。トリグリセリドおよびレムナントコレステロールの上昇はASCVDの既知の増悪因子ですが、特に2型糖尿病や腹部肥満などの代謝機能障害を有する患者において、その管理は依然として十分ではありません。
ヒトにおけるANGPTL4の機能喪失型変異は、血漿トリグリセリド値の低下、レムナントコレステロールの減少、ならびに2型糖尿病およびASCVDのリスク低下と関連している一方、明らかな有害事象は報告されていません。しかし、高飽和脂肪食を投与したANGPTL4ノックアウトマウスでは、腸間膜リンパ節への脂質蓄積、全身性炎症、生存率の低下といった有害な表現型が観察されており、このことが安全性への懸念を生み、創薬開発の遅れにつながっていました。
MAR001は、ANGPTL4を阻害するために設計されたヒト化モノクローナル抗体です。前臨床での特性評価では、その有効性と許容可能な安全性が示唆されていました。本研究では、ANGPTL4機能喪失アレルを持つヒトの腸間膜リンパ節構造の新たな評価も加え、臨床における包括的な安全性と有効性を評価し、実用化に向けた重要な障壁の解消に焦点を当てました。
研究デザイン
MAR001は、2つの初期臨床試験で評価されました。
- 初回ヒト投与（First-in-Human）、無作為化、プラセボ対照、単回漸増投与第I相試験（3パート構成）：
- パート1A：18～65歳の健常成人（BMI 18～30 kg/m²、体重≧50 kg）を登録。
- パート1B：BMI 30～40 kg/m²かつ体重≧70 kgの健常成人を対象。
- パート1C：空腹時トリグリセリド値が上昇（200～500 mg/dL）し、体重≧59 kgの被験者を登録。 参加者はMAR001（15 mg～450 mg）またはプラセボを単回皮下投与され、その後最長141日間にわたり安全性、忍容性、薬物動態がモニタリングされました。
- オーストラリアの2施設で実施された、代謝機能障害を有する成人を対象とした第Ib/IIa相無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多回投与試験：
- 選択基準：高トリグリセリド血症（≧151 mg/dLかつ≦496 mg/dL）、2型糖尿病の既往歴またはHOMA-IR >2.2で測定されるインスリン抵抗性、および腹囲の閾値で定義される腹部肥満。
- 参加者はMAR001（150 mg、300 mg、450 mg）またはプラセボを皮下投与され、投与期間中および12週間の安全性追跡調査期間中にモニタリングが行われました。
主要評価項目はMAR001の安全性と忍容性に焦点を当て、脂質パラメータの変化を探索的に評価しました。
主要な結果
生殖細胞系列のANGPTL4機能喪失型変異を持つヒトを対象とした遺伝子解析では、腸間膜リンパ節の変化や全身性炎症の証拠は見られず、これまでのマウスデータと比較して、臨床応用への安全性を保証する知見が得られました。
初回ヒト投与単回投与試験には、BMIや投与量が異なる3つのコホートに合計56名が登録されました。MAR001は全用量レベル（最大450 mg）で概ね安全かつ忍容性も良好であり、治験薬と関連のある重篤な有害事象や全身性炎症バイオマーカーの上昇は認められませんでした。
第Ib/IIa相多回投与試験には、55名の参加者が無作為にプラセボ群、またはMAR001の150 mg、300 mg、450 mgのいずれかの投与群に割り付けられました。安全性プロファイルは単回投与試験の結果と一貫しており、重大な有害事象や、MRIで検出されるような腸間膜リンパ節のサイズ・炎症の変化は見られませんでした。
特筆すべきは、MAR001の450 mg投与群において、12週目に顕著な脂質低下効果が認められた点です。トリグリセリドのプラセボ調整済み平均変化率は-52.7%（90% CI: -77.0～-28.3）、レムナントコレステロールは-52.5%（90% CI: -76.1～-28.9）であり、迅速かつ持続的な有効性が示されました。
これらの脂質低下効果は、他の薬剤における典型的なトリグリセリド低下反応を上回っており、ANGPTL4阻害が強力な作用機序を持つことを示唆しています。
専門家のコメント
ANGPTL4阻害は、トリグリセリドリッチリポタンパク質に関連する残存心血管リスクに取り組むための有望なアプローチです。今回得られた初の臨床エビデンスは、MAR001が代謝リスクの高い集団において強力な脂質低下効果を発揮する、忍容性の高い有効な薬剤であることを裏付けています。
MRIによる腸間膜リンパ節の形態分析やヒト遺伝子データを含む包括的な安全性評価は、これまでANGPTL4阻害薬の開発を妨げてきた前臨床での懸念を解消するものです。さらに、全身性炎症の兆候が見られなかったことは、これらの結果をより広範な臨床集団に適用する上での信頼性を高めます。
本研究の限界としては、サンプルサイズが比較的小さいこと、および全体的な追跡期間が短いことが挙げられます。今後の試験では、参加者の多様性を拡大し、より長期的な評価を行うことで、持続的な有効性の確認と、まれな有害事象の検出に努めるべきです。
生物学的に、ANGPTL4はリポタンパク質リパーゼ（LPL）活性を調節し、トリグリセリドリッチリポタンパク質の加水分解を制御しています。MAR001による選択的な阻害は、この脂質分解機能を回復させ、結果として血中のトリグリセリドとアテローム硬化を促進するレムナントを減少させます。これは、臨床で観察された脂質変動と一致する作用機序です。
結論
新規ANGPTL4阻害抗体MAR001の臨床開発は、初期試験において優れた安全性と有効性を示しました。全身性炎症やリンパ節毒性を観察することなく、トリグリセリドとレムナントコレステロールを著しく低下させることで、MAR001は代謝機能障害を有する患者のASCVDリスクを低減する、革新的なアプローチとなる可能性を秘めています。
これらの有望な結果に基づき、今後はより大規模かつ長期的な研究に進み、心血管イベントに対する効果を検証し、標準治療法に加えた脂質管理におけるMAR001の役割をさらに明確にすることが期待されます。
参考文献
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