ハイライト
– 転移性メラノーマの小規模集団（n=14）において、リンパ細胞除去とTIL注入後の皮下低用量IL-2は、ペムブロリズマブ投与後、静脈内高用量IL-2と同様の臨床効果をもたらしました。
– 両群の全体奏効率は低かったが、低用量群で持続的な部分奏効（>76か月）が1例ありました。
– IL-2の用量は、循環T細胞の頻度、表現型、または増殖に有意な影響を与えませんでした。TIL注入後21日目に開始された抗PD-1（ペムブロリズマブ）は、周辺T細胞の増殖を促進しませんでした。
– 低用量IL-2は、3度の発熱性好中球減少症の頻度がやや低く、入院期間が短かったため、安全性とリソース利用面での利点が示唆されました。
背景
腫瘍浸潤リンパ球（TIL）の適応移動は、転移性メラノーマに対する確立された免疫療法であり、一握りの患者で持続的な奏効が得られています。従来、TIL療法は、リンパ細胞除去と高用量インターロイキン-2（IL-2）を用いて、注入されたT細胞の生存と拡大を支援するために行われていましたが、高用量IL-2は重大な毒性を引き起こし、入院監視が必要です。最適なTIL後のサイトカイン療法とチェックポイントブロック（例：抗PD-1抗体）の統合方法は未解決の問題でした。Hasanovらの研究では、低強度IL-2が毒性を減らしながら免疫学的および臨床的な利益を維持できるかどうかを検討しました。
研究デザイン
この調査では、転移性メラノーマの患者が、シクロホスファミドとフルダラビンによるリンパ細胞除去を受け、その後非遺伝子組換えTILが注入されました。2つのIL-2投与戦略が並行して比較されました：
- アーム1（高用量IL-2、HD）：IL-2 720,000 IU/kg 静脈内8時間ごと、最大15回。
- アーム2（低用量IL-2、LD）：IL-2 200万IU 皮下1日1回、14日間。
全患者は、TIL注入後21日目にペムブロリズマブ200 mg 静脈内投与を開始し、その後3週間に1回、最大2年間投与されました。主要評価項目はRECIST 1.1による全体奏効率（ORR）でした。縦断的な末梢血サンプリングが行われ、フローサイトメトリーとサイトカイン分析により免疫関連因子が評価されました。
主な知見
臨床効果
本研究では、小規模でバランスの取れた集団（各アームn=7）の最良反応が報告されました：
- アーム1（HD IL-2）：部分奏効（PR）1例（10か月持続）、病勢安定（SD）2例、進行（PD）3例、評価不能（NE）1例。
- アーム2（LD IL-2）：持続中のPR 1例（>76か月）、SD 1例、PD 5例。
サンプルサイズが小さいため、ORRの正式な統計的比較は確定的とは報告されませんでした。低用量群での単一の持続的PRは注目すべきですが、数が少ないため慎重に解釈する必要があります。
安全性とリソース利用
両アーム間の毒性プロファイルは概ね同等でしたが、低用量IL-2を投与した患者では、3度の発熱性好中球減少症の頻度（57% 対 高用量群71%）が低く、中央値の入院期間（16日 対 18日）が短かったです。これらの差異は、皮下低用量IL-2が患者の安全性、耐容性、医療資源利用面での潜在的な利点を示唆していますが、リンパ細胞除去とTIL注入に関連する重大な周術期リスクは両方のレジメンで依然として存在します。
免疫関連因子
末梢血フローサイトメトリーとサイトカイン分析では、IL-2投与アーム間で循環T細胞サブセットの頻度、表現型、または増殖に一貫した違いは見られませんでした。研究者らはまた、TIL注入後21日にペムブロリズマブを開始しても、周辺T細胞の増殖の測定可能な増加は確認されませんでした。全体のTIL表現型と臨床効果との明確な相関は観察されませんでしたが、部分奏効を達成した患者は、比較的大きな絶対数のTILを受け取り、相対的に高いCD8+/CD4+比を持つことが多かったです。
解釈と専門家のコメント
本研究は、低強度IL-2がTIL定着と抗腫瘍活性をサポートしながら毒性とリソース需要を減らすことができるかという重要な臨床的な問いに答えており、主要な知見は、TILと遅延ペムブロリズマブとの組み合わせで、高用量と低用量IL-2の間で末梢免疫指標や臨床効果に大きな違いがないことでした。この結果は、皮下低用量IL-2がこの状況下で高用量静脈内IL-2の強度のある入院治療の代替となる可能性があることを支持しています。
強み
- 臨床効果と縦断的な免疫モニタリングが前向きに収集され、均一なリンパ細胞除去とTIL注入プロトコルに従ってIL-2戦略を直接比較することができます。
- 低用量群で長期間持続している奏効（>76か月）は、選択された患者では高用量IL-2なしでも持続的な寛解が達成可能であることを証明しています。
制限事項
- 非常に小さなサンプルサイズ（n=14の治療患者）により、統計的検出力が制限され、有効性に関する確定的な結論を導くことは困難です。
- 研究デザインと報告には、無作為化や層別化の明確さが欠けており、選択バイアスの可能性を排除することはできません。
- 末梢血検査は、注入されたTILの腫瘍内動態、移行、機能状態を完全に捉えているわけではない可能性があります。
- ペムブロリズマブの遅延開始（21日目）は、注入されたTILのシナジー的な拡大の可能性を減らしていたかもしれません。代替のタイミングや同時アプローチの研究が望まれます。
生物学的妥当性とメカニズムの考慮事項
IL-2はT細胞の生存と増殖をサポートしますが、特定の用量では規制T細胞も拡大し、活性化誘導細胞死を誘発することもあります。高用量静脈内IL-2は、転移されたT細胞の最大限の拡大を目的として歴史的に使用されてきましたが、全身毒性の代償がありました。皮下低用量IL-2は、過度の毒性なく転移されたT細胞に十分な栄養を提供し、チェックポイントブロックと組み合わせると、エフェクター記憶と疲弊した集団を優先的にサポートすることが可能です。ペムブロリズマブ投与後の周辺増殖の測定可能な上昇がなかったことから、ペムブロリズマブの主な効果は腫瘍内であるか、使用されたタイミングやシステム指標がPD-1ブロックの効果を検出するのに最適ではなかった可能性があります。
臨床的意義と今後の方向性
臨床家と治験担当者にとって、これらのデータは、TIL療法後の低強度IL-2レジメンのさらなる研究の根拠を提供しており、特にリソース制約や患者の併存疾患により高用量IL-2が不適切な場合に有用です。有効性の非劣性と安全性、生活の質の利益を確立するためには、より大規模な無作為化試験が必要です。将来の研究の主要な問いには以下のものがあります：
- TIL注入に対するチェックポイントブロックの最適なタイミングは何か？
- 生体マーカー（TIL新抗原特異性、T細胞受容体クローン性、腫瘍内持続性）は、どの患者が低用量IL-2でうまくいくかを予測できるか？
- IL-7、IL-15、またはCD8+エフェクターを優先するように設計されたIL-2変異体などの代替サイトカインをテストすることで、低毒性で効果を向上させることができるか？
- これらの知見は、TIL製造の慣行や患者集団が異なる施設間で一般的に適用可能か？
結論
この小規模な前向き研究は、リンパ細胞除去とTIL注入後の皮下低用量IL-2、それに遅延ペムブロリズマブが、伝統的な高用量静脈内IL-2と同様の末梢免疫指標と広範な臨床効果をもたらし、一部の毒性の軽減と短期間の入院をもたらすことを示しています。これらの結果は、チェックポイントブロックとのシーケンスや、堅牢な腫瘍内免疫モニタリングと予測生体マーカーに注意を払った大規模な管理試験での低強度IL-2レジメンのさらなる評価を支持しています。
資金源とclinicaltrials.gov
資金源と臨床試験登録識別子は、以下の出版物引用から直接参照してください。これらのデータの主要報告書は：
参考文献
Hasanov M, Kiany S, Forget MA, Bassett R, Davies MA, Diab A, Gershenwald JE, Glitza IC, Lee JE, Lucci A, McQuade JL, Patel SP, Ross MI, Tawbi HA, Wargo JA, Wong MK, Bernatchez C, Hwu P, Haymaker C, Amaria RN. Lymphodepletion, tumor-infiltrating lymphocytes, and high versus low dose IL-2 followed by pembrolizumab in patients with metastatic melanoma. Oncoimmunology. 2025 Dec;14(1):2546402. doi: 10.1080/2162402X.2025.2546402. Epub 2025 Aug 15. PMID: 40815607; PMCID: PMC12360205.
TIL療法とIL-2の歴史に関する追加の文脈については、読者は現在のガイドライン文書や分野の包括的なレビューを参照することをお勧めします。
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