序論：脳転移の持続的な課題
脳転移（BMs）は、進行乳癌（BC）の管理における最も困難な障壁の一つです。HER2標的療法の登場により、HER2陽性疾患の患者の予後は大幅に改善しましたが、HER2陰性（HER2-）サブタイプ、特にホルモン受容体陽性（HR+）と三重陰性乳癌（TNBC）の患者は、依然として悲観的な予後を抱えています。疾患が血脳バリア（BBB）を超えると、薬物の浸透性が低く、中枢神経系（CNS）の独特の微小環境のために、全身治療オプションが制限されます。
特にTNBCは、早期のCNS関与の傾向が高く、全身疾患が制御されている間にしばしば発生します。従来の標準治療は、全脳放射線療法（WBRT）、ステレオタクティック放射線外科手術（SRS）、または手術的切除などの局所介入に依存していました。しかし、これらのモダリティは疾患の全身性を解決せず、反復使用には神経毒性の制限があります。したがって、CNS活性の全身剤に対する緊急の臨床的需要があります。リポソームイリノテカン（ナル-IRI）は、トップオイソメラーゼI阻害剤イリノテカンのナノセラピーフォーミュレーションであり、非リポソーム製剤よりもBBBをより効果的に通過する能力を持つため、注目すべき候補となっています。
PHENOMENAL試験：理由と設計
PHENOMENAL試験（NCT03328884）は、スペインの16施設で実施された単群オープンラベル多施設第2a相試験として設計されました。主目的は、HER2陰性乳癌および脳転移患者におけるナル-IRIの脳内活性と安全性を評価することでした。リポソームフォーミュレーションを使用する理由は、その薬動学プロファイルにあります：ナル-IRIはイリノテカンを長時間循環するリポソームにカプセル化することで、薬物の前もっての代謝から保護し、血管が損傷した腫瘍組織での蓄積を促進します。これは、脳転移の「血腫瘍バリア」でしばしば見られる現象です。
対象患者と適格性
本試験では、中央年齢52歳の56人の女性が登録されました。適格性基準には、確認されたHER2陰性転移性乳癌と活動的または安定したBMsが含まれていました。重要な点は、このコホートが高度に事前治療されていたことです。すべての患者は、転移性疾患に対する少なくとも1つの税烷ベースの治療を受けたことがありました。参加者のうち51.8%がTNBCであり、91.1%が基線時において進行性BMsを呈していたため、これは特に高リスクかつ難治性の集団でした。
治療プロトコル
患者は、60 mg/m2（塩基）または50 mg/m2（遊離型）のナル-IRIを静脈内投与し、14日に1回のスケジュールで投与を受けました。この投与スケジュールは、疾患進行または許容できない毒性が発生するまで続けられました。主要評価項目は、進行性BMs患者における脳内奏効率（IC-ORR）でした。副次評価項目には、全身奏効率（ORR）、臨床ベネフィット率（CBR）、無増悪生存期間（PFS）、全体生存期間（OS）、および包括的な安全性評価が含まれていました。
主要結果：脳内効果と生存
PHENOMENAL試験は、主要評価項目を達成し、統計的に有意な脳内活性の証拠を提供しました。進行性BMs患者のIC-ORRは22.0%（95% CI, 11.5–36.0; p < 0.001）でした。この奏効率は、コホートが高度に事前治療されていたことや、これらの患者に対する確立された全身療法がないことを考慮すると、注目に値します。
生存アウトカム
脳内の奏効は有望でしたが、生存データはこの設定での疾患の攻撃性を強調しました。中央無増悪生存期間（PFS）は1.5ヶ月（95% CI, 1.4–2.9）でした。この比較的短いPFSは、ナル-IRIが脳内の腫瘍縮小を誘導できるものの、遅期ライン設定でその奏効を維持することが難しいことを示唆しています。中央全体生存期間（OS）は6.4ヶ月（95% CI, 4.9–10.8）でした。これらの数値は控えめに見えるかもしれませんが、BMが進行すると生存期間が数週間しか測定されないことが多い患者集団の文脈で解釈する必要があります。
安全性と忍容性
本試験でのナル-IRIの安全性プロファイルは、膵臓癌など他の適応症での既知の効果と一致していました。治療関連有害事象（TEAEs）は96.4%の患者で発生しましたが、治療関連と判断されたのは57.1%でした。3度以上の治療関連事象は14.3%の患者で報告されましたが、重大な治療関連事象はまれ（1人のみ）で、治療関連死亡は記録されていませんでした。一般的には管理可能な一般的な毒性には、胃腸障害（下痢、吐気）と血液学的影響（好中球減少症）がありました。
専門家コメント：メカニズム的洞察と臨床的有用性
ナル-IRIが22%のIC-ORRを達成したことは、がん学におけるナノメディシンの進化の証です。従来のイリノテカンは、活性代謝産物SN-38に速やかに変換されますが、その半減期は短く、CNSへの浸透性も限られています。リポソームキャリアは実質的に「トロイの木馬」の役割を果たし、薬物が腫瘍部位に到達するまで保護します。腫瘍微小環境内でマクロファージがしばしばリポソームを取り込み、薬物を放出することで、脳病変部位に直接SN-38の持続的な濃度を提供します。
しかし、IC-ORRと短い中央PFSの乖離は、戦略的な洗練が必要であることを示しています。専門家は、ナル-IRIが早期ラインの治療やPARP阻害剤や免疫療法との組合せでより効果的である可能性があると提唱しています。特にTNBCサブグループに対してです。さらに、PHENOMENAL試験は、CNS特異的な薬物活性を伝統的なRECIST基準よりも正確に反映するRANO-BM（神経腫瘍学における脳転移の奏効評価）基準の重要性を強調しています。
制限と一般化可能性
試験の主な制限は、単群設計と比較的小規模なサンプルサイズで、他の治療法との直接比較が困難であることです。また、HR+とTNBC患者の両方を含むことで、腫瘍生物学の多様性が導入され、反応パターンに影響を与える可能性があります。将来の研究では、分子サブタイプごとに結果を分類することで、あるグループが他のグループよりも多くの利益を得ているかどうかを決定することを検討する必要があります。
結論：今後の研究への一歩
PHENOMENAL試験は、リポソームイリノテカンがHER2陰性乳癌患者の脳転移に臨床的に意味のある脳内活性を有することを確認しました。全体的な効果は疾患の進行段階と反応の持続期間が短かったことで制限されましたが、試験は神経腫瘍学におけるリポソームトップオイソメラーゼ阻害剤の使用の「概念実証」を提供しました。
医師にとって、これらの結果は、長らく臨床試験から除外されていた患者集団に対する潜在的な全身オプションを提供します。今後は、奏効のバイオマーカーを特定し、ここに観察された脳内奏効の持続性を延長する組合せ戦略を探ることに焦点を当てる必要があります。HER2陰性脳転移の未充足ニーズは依然として大きいですが、PHENOMENAL試験はその空白を埋める重要な一歩となっています。
資金提供と臨床試験情報
PHENOMENAL試験（NCT03328884）は、スペインの様々ながん研究助成金と多施設協力によって支援されました。詳細な試験情報と完全なデータセットについては、clinicialtrials.govを参照してください。
参考文献
1. Borrego MR, López-Bravo DP, Vila MM, et al. Liposomal irinotecan in patients with HER2-negative breast cancer and brain metastases: The PHENOMENAL phase 2 study. Eur J Cancer. 2026;233:116161. doi:10.1016/j.ejca.2025.116161.
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