ハイライト
レナチニブとペムブロリズマブの併用は、前治療を受けた転移性B3胸腺腫および胸腺癌で5ヶ月無増悪生存率（PFS）88.4％を達成し、歴史的対照を上回りました。治療は管理可能な安全性プロファイルを示し、主な副作用は甲状腺機能低下症と倦怠感でした。免疫関連毒性も観察されましたが、一般的に制御可能であり、治療関連死亡例はありませんでした。
研究背景と疾患負荷
胸腺上皮腫瘍（TETs）、特にB3胸腺腫および胸腺癌は、前縦隔に発生する希少な悪性腫瘍で、組織病理学的特徴と臨床経過が異なるのが特徴です。進行期の疾患はしばしば侵襲的に進行し、予後が不良です。プラチナ製剤をベースにした化学療法が一線治療の中心ですが、プラチナ製剤に耐性または再発した患者に対する選択肢は限られています。これらの患者に対する標準的な二線治療は世界的に認められておらず、重要な未充足の臨床的ニーズがあります。
B3胸腺腫および胸腺癌、特に転移性の段階では、従来の治療法に抵抗性を示し、急速な病勢進行の傾向があります。免疫チェックポイント阻害薬は胸腺癌で一定の効果を示していますが、この患者群では著しい自己免疫毒性との関連があります。一方、多標的チロシンキナーゼ阻害薬であるレナチニブは、血管新生と腫瘍増殖の経路を標的とすることで、胸腺癌を含むさまざまな固形腫瘍で抗腫瘍効果を示しています。レナチニブとPD-1免疫チェックポイント阻害薬であるペムブロリズマブを併用することで、標的阻害と免疫活性化の相乗効果を目指します。
研究デザイン
PECATI試験は、フランス、イタリア、スペインの11施設で実施された単群第2相試験で、前治療を受けた転移性B3胸腺腫および胸腺癌患者におけるレナチニブとペムブロリズマブの併用の有効性と安全性を評価することを目的としています。
対象者は18歳以上の成人で、東京癌医療協力機構（ECOG）パフォーマンスステータス0-1、組織学的に確認されたB3胸腺腫または胸腺癌、かつ少なくとも1つのプラチナ製剤をベースにした化学療法ラインで再発または進行した転移性疾患を持つ者でした。自己免疫疾患のある患者は、潜在的な免疫関連有害事象を最小限に抑えるために除外されました。
治療は、経口投与のレナチニブ20 mg/日と静脈内投与のペムブロリズマブ200 mg（3週間ごと）を組み合わせたもので、最大35サイクル（約2年間）まで継続されます。病勢進行または許容できない毒性により中止が必要な場合を除きます。
主要評価項目は5ヶ月無増悪生存率（PFS）で、治療開始から病勢進行または死亡が確認されるまでの期間を測定しました。帰無仮説は5ヶ月PFS率が50％以下であると想定され、対立仮説はプラチナ耐性TETsの歴史的対照に基づいて68.6％以上と設定されました。安全性と忍容性は、少なくとも1回の治療投与を受けたすべての参加者で評価されました。
主要な知見
2022年5月から2024年2月の間に、43人の参加者（中央値年齢57歳、女性42％）が治療を開始しました。そのうち36人（84％）が胸腺癌、7人（16％）がB3胸腺腫でした。病勢は進行しており、65％がIVB期、53％が3つ以上の転移部位を持ち、37％が肝転移がありました。
中央値10.6ヶ月の追跡調査後、試験は主要評価項目を達成し、堅牢な5ヶ月PFS率88.4％（90％信頼区間[CI] 79.8％-96.7％）を示しました。これは、事前に定義された対立仮説の目標を大幅に上回っており、重篤な前治療を受けた集団での著しい抗腫瘍効果を示唆しています。特に、プラチナ耐性胸腺悪性腫瘍に対する既存の治療法の効果が限定的なことを考えると、高いPFS率は注目に値します。
安全性に関しては、治療関連有害事象（TEAEs）はほぼ全員（98％）に見られ、最も多いものは甲状腺機能低下症（63％）と倦怠感（58％）でした。グレード3以上の治療関連有害事象は37％の患者に見られました。重篤な有害事象は40％に報告され、免疫関連毒性（例えば、肝細胞融解、大腸炎、肺炎、心筋炎、脳炎）が14％に見られ、迅速な対応が必要でした。重要なことに、治療関連死亡例はありませんでした。
専門家のコメント
PECATI試験は、プラチナ化学療法に耐性の高度進行B3胸腺腫および胸腺癌に対するレナチニブとペムブロリズマブの併用が効果的な救済療法であることを強力に支持する証拠を提供しています。5ヶ月PFS 88.4％は、この希少な腫瘍設定における単剤免疫療法や標的治療薬の既往研究と比較して有利です。
生物学的には、レナチニブのVEGFRや他の受容体チロシンキナーゼの阻害作用が腫瘍微小環境を変化させ、免疫浸潤と反応を高めることで、PD-1ブロックの効果を強化する可能性があります。この相乗効果が観察された臨床的利益の基盤となっています。
ただし、医師は免疫関連有害事象に注意を払う必要があります。これらの事象は深刻ですが、確立されたプロトコルにより管理可能です。自己免疫疾患のある患者を除外することでリスクを制限できます。
制限点には、単一群設計と希少腫瘍研究特有の比較的小規模なサンプルサイズがあり、より大規模な無作為化試験で有効性を確認し、安全性をさらに特徴付ける必要があることを示しています。また、B3胸腺腫と胸腺癌のサブタイプの異質性が治療反応に影響を与える可能性があるため、これについても調査が必要です。
結論
PECATI第2相試験は、プラチナ耐性転移性B3胸腺腫および胸腺癌の管理における重要な進歩を示しています。レナチニブとペムブロリズマブの併用は、5ヶ月無増悪生存率が高く、管理可能な安全性プロファイルを示し、この治療が難しい集団にとって新しい標準治療となる可能性があります。
免疫関連有害事象の頻度が高いため、毒性の監視は引き続き重要です。今後の研究では、無作為化設計を優先し、反応予測バイオマーカーを探索し、治療効果を最大化するための患者選択を最適化することが求められます。
本研究は、希少で侵襲的ながんにおいて標的治療薬と免疫療法を組み合わせるパラダイムを強化し、胸腺悪性腫瘍の新たな治療アベニューを開く可能性があります。
参考文献
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