ハイライト
- メンデル無作為化（MR）は、体格指数（BMI）の増加と炎症性腸疾患（IBD）が膿疱症（HS）のリスクに因果関係があることを確認しました。
- 喫煙は初期の遺伝的証拠で因果関係が示唆されますが、感度MR解析では一貫した支持が得られていません。
- 遺伝的相関は、膿疱症を乾癬や類風湿性関節炎などの複数の炎症性疾患と関連付けていますが、全身性硬化症（SSc）は膿疱症のリスクに因果関係がないことが示されています。
- これらの遺伝的洞察は、医師が生活習慣の変更を推奨し、膿疱症の管理において全身的な炎症を対象にする根拠を提供します。
背景
膿疱症（HS）は、主に摩擦部位に影響を与え、反復性の膿瘍と瘢痕形成を特徴とする慢性の痛みのある炎症性皮膚疾患です。予想される有病率は最大1%であり、HSは著しい病態と医療負担をもたらします。臨床的には、喫煙や肥満などの環境要因がHSの病態に影響を与えることが観察されています。しかし、混在因子や逆因果関係の複雑さにより、観察研究からの因果推論は制限されていました。さらに、膿疱症は乾癬、炎症性腸疾患（IBD）、全身性硬化症（SSc）などの全身性炎症性疾患としばしば併存するため、共有する病因や因果経路を解明するために遺伝的解析が必要です。最近、強力な全ゲノム関連解析（GWAS）データセットとメンデル無作為化（MR）技術の進歩により、遺伝的手段を用いた暴露の代理として因果関係を評価することが可能となりました。
主要な内容
メンデル無作為化研究の設計と対象集団
Kjærsgaard Andersenら（2025年）による中心的なメンデル無作為化研究では、BMI、喫煙、乾癬、IBD、SScの5つの曝露表型について、膿疱症のリスクに対する因果効果を2サンプルMRを用いて解析しました。GWASサマリ統計は、主に白人ヨーロッパ系の個人から構成された大規模コホートから取得されました。HS GWASには、デンマーク、アイスランド、フィンランド、英国、米国から4,814人の症例と120万人以上の対照が含まれました。曝露GWASには、BMI（UK BiobankとGIANTコンソーシアム）で70万人、喫煙（国際コンソーシアム）で123万人、乾癬で39,498人、IBDで38,155人、SScで9,095人が含まれました。曝露表型に関連する全ゲノム有意の単一核苷酸多様性（SNP）が器械変数として使用されました。
HSと曝露の間の遺伝的相関
遺伝的相関解析では、HSとBMI（rg=0.36, P<.001）、喫煙（rg=0.33, P<.001）、IBD（rg=0.25, P<.001）、乾癬（rg=0.34, P<.001）との間に統計的に有意な正の相関（rg）が見つかりました。これは共有ポリジェニック構造を示しています。SScは中程度の相関（rg=0.33, P=.22）を示しましたが、統計的に有意ではありませんでした。
メンデル無作為化による因果効果の推定
- BMIとHS：MR解析では、BMIの増加がHSのリスクに因果関係があることが示され、多因性の証拠はありませんでした（β=0.87；オッズ比 [OR] per BMI unit=1.20；95%信頼区間 [CI], 1.17–1.23；P<.001）。感度テストでは、器械の妥当性と一貫性が確認されました。
- 喫煙とHS：初期のMRでは、喫煙がHSのリスクを増加させるという有意な因果推定値が示されました（β=0.59；P<.001）。しかし、その後の感度解析では、不確定な結果が得られ、推論に影響を与える可能性のある多因性やバイアスが示唆されました。
- 炎症性疾患とHS：乾癬、IBD、SScの中で、IBDのみがHSのリスクに因果関係があることが示されました（β=0.18；OR=1.20；95% CI, 1.15–1.24；P<.001）。多因性の影響はなく、共有する炎症性病理経路が強調されました。乾癬とSScはMRで因果関係が示されませんでした。
関連する遺伝的および分子研究からの補足的証拠
4,500人以上の患者を対象としたHSのGWASメタ解析では、HS感受性に関連する11の有意な遺伝的ローカスが見つかり、特にKLF5とSOX9近くの機能的な変異が皮膚バリアと修復経路の転写調節に影響を与えることが示されました（Br J Dermatol, 2025）。IBDや他の炎症性疾患との遺伝的重複は、免疫異常に関連する機序リンクを示唆しています。
さらに、炎症性サイトカインと皮膚線維症に関するMR研究では、線維症性皮膚疾患（HSを含む）における媒介因子として、幹細胞成長因子ベータ（SCGF-β）が同定されました（Eur J Dermatol, 2025）。これは、免疫と線維症のメカニズムを強調しています。
補完的なMR解析では、全身性炎症、肥満、栄養メディエーターの関連が明らかになり、BMIが炎症性バイオマーカーを因果的に上昇させることを示しましたが、ビタミンDは肥満関連炎症のメディエーターではないことが強調され、HS合併症における炎症経路の複雑さが示されました（Am J Clin Nutr, 2020）。
専門家のコメント
このメンデル無作為化研究は、観察的関連を超えたHSのリスク要因の因果関係を明確にする画期的な解析を代表しています。BMIの増加がHSに因果関係があるという強い因果効果は、肥満が修正可能な臨床ターゲットであることを強調しています。肥満は毛包閉塞、炎症、免疫応答の異常を悪化させ、HS病変の形成につながる可能性があります。IBDとの因果関係が確認されたことは、臨床での共発症パターンと一致しており、先天性および獲得性免疫の異常やサイトカインシグナルの共有する免疫病理経路を支持しています。
喫煙の役割がMR感度解析で不確定であることは、喫煙行動の遺伝的手段の複雑さと、炎症や皮膚健康への多面的な影響を捉える難しさを反映しています。ただし、一貫した疫学的証拠に基づき、喫煙中止は臨床的に推奨されます。
HSと乾癬や全身性硬化症との因果関係がMR解析で示されないことは、炎症性環境が重複しているにもかかわらず、異なる病原過程があることを示唆しています。HS関連ローカスを調節する皮膚バリアと炎症応答を変える分子遺伝学的研究は、新たな標的治療薬の開発のための翻訳的枠組みを提供します。
総じて、これらの知見は、遺伝的疫学、免疫学、臨床実践を統合して、患者のリスク分層と介入戦略を最適化することの重要性を強調しています。
結論
大規模GWASと高度なメンデル無作為化解析の統合は、BMIの増加とIBDが膿疱症感受性の因果ドライバーであることを確立しています。これらのデータは、医師が体重管理を強調し、HS患者の胃腸炎症性合併症を監視する必要性を強調しています。喫煙の因果関係は依然として不明確であり、さらなる研究が必要です。今後の研究では、非ヨーロッパ系の祖先を対象とし、遺伝子-環境相互作用を探索する必要があります。HS病態に収束する分子経路の解明は、標的性の高いメカニズムに基づく治療法の開発を加速させます。この証拠に基づく遺伝的視点は、精密医療の枠組み内でHSの理解と臨床管理を前進させます。
参考文献
- Kjærsgaard Andersen R, Riis PT, Zachariae C, et al. Hidradenitis Suppurativa and Smoking, Obesity, Psoriasis, Inflammatory Bowel Disease, and Systemic Sclerosis: Results From A 2-Sample Mendelian Randomization Study. JAMA Dermatol. 2025 Dec 17. doi:10.1001/jamadermatol.2025.5010. PMID:41405899
- Kodama A, Gudjonsson JE. Genomic loci and molecular genetic mechanisms for hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol. 2025 Oct;193(5):948-958. doi:10.1093/bjd/ljaf277. PMID:40650879
- Wang H, et al. Association between stem cell growth factor beta and fibrotic skin diseases. Eur J Dermatol. 2025 Oct;35(5):377-386. doi:10.1684/ejd.2025.4955. PMID:41277648
- Karimi F, et al. Could vitamin D reduce obesity-associated inflammation? Observational and Mendelian randomization study. Am J Clin Nutr. 2020 May 1;111(5):1036-1047. doi:10.1093/ajcn/nqaa056. PMID:32232398
- Giustizieri ML, et al. Genetic polymorphisms in CYP2A6 are associated with a risk of cigarette smoking and predispose to smoking at younger ages. Gene. 2017 Sep 10;628:205-210. doi:10.1016/j.gene.2017.07.051. PMID:28734893
