ハイライト
移植前の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療中に免疫関連有害事象（irAE）を発症した患者は、移植後の肝移植片拒絶のオッズ比が著しく高かった（OR 9.17）。
最後のICI投与から移植までの洗出期間が30日未満である場合と、受者の年齢が40歳未満であることが追加の独立したリスク要因であり、多変量モデルでは良好な識別力（AUC 0.788）が示された。
小規模の前向きコホートでの周辺血免疫表型解析により、irAEを発症した患者では、循環CD8+ T細胞数の増加とIFN-αおよびTNF-αの上昇が確認され、免疫活性化の亢進という生物学的に説明可能なメカニズムを支持している。
背景
PD-1、PD-L1、CTLA-4を標的とする免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）は、肝細胞がん（HCC）の全身療法を再定義し、肝移植（LT）へのダウンステージングやブリッジ療法としての使用が増えている。アテゾリズマブとベバシズマブの併用療法は、切除不能HCCの生存率を改善し、治癒意図の戦略が可能な患者における免疫療法の使用を拡大している。しかし、腫瘍に対する抗腫瘍効果をもたらす免疫調整効果は、移植臓器に対する同種免疫応答を亢進させることもある。症例報告や小規模シリーズでは、移植前または移植後のICI曝露後に急性の移植片拒絶が記述されており、ICI治療後のLTの安全性と最適なタイミングについての不確実性が生じている。
免疫関連有害事象（irAE）は、ICI治療中に正常組織に対する全身的な免疫活性化の臨床的表現である。irAEは活性化された免疫環境を反映するため、移植後の移植片拒絶リスクを増加させる可能性があると考えられるが、HCC患者におけるLT後のirAEと拒絶リスクの関連を系統的に示す証拠は乏しかった。
研究デザイン
方等ら（Gut, 2025）の研究は、2018年から2024年にかけて移植前のICI治療を受け、その後肝移植を受けた209人の成人HCC患者を対象とした多施設・全国的な後方視的コホート研究である。主要アウトカムは、移植後の期間内に生検所見または臨床的に診断された移植片拒絶である（拒絶までの中央値時間の報告）。臨床共変量には、人口統計学的特徴、腫瘍特性、ICIレジメンとタイミング、ICI治療中の記録されたirAE、最終ICI投与からLTまでの洗出間隔が含まれていた。
ロジスティック回帰分析（単変量および多変量）を用いて、拒絶の独立したリスク要因を特定し、予測モデルを構築した。識別力を評価するために、受者動作特性曲線下面積（AUC）を使用した。また、移植前のICI治療を受けた23人のHCC患者を対象とした別の前向き観察コホートを解析し、irAEの発生に関連する周辺血免疫表型（リンパ球サブセットとサイトカイン）を探索した。
主要な知見
研究対象群とアウトカム
– 移植前のICI治療を受け、LTを受けた209人の患者のうち、36人が移植後の拒絶を経験した（17.2%）。
– 拒絶までの中央値時間は10日であり、術後早期の脆弱性を示している。
拒絶の予測因子
– 移植前のICI治療中にirAEを発症したことが、その後の移植片拒絶の最も強い独立予測因子であり、オッズ比（OR）は9.170（p<0.001）であった。
– 他の2つの独立したリスク要因が同定された：受者の年齢が40歳未満（OR 3.028, p=0.049）、最終ICI投与からLTまでの洗出間隔が30日未満（OR 3.071, p=0.018）。
– これらの因子を組み込んだ多変量予測モデルは、AUCが0.788となり、拒絶リスクが高い患者を特定するための良好な識別力を示した。
前向きコホートからの免疫相関
– 前向き観察コホート（n=23）では、irAEを発症した患者は、irAEを発症しなかった患者に比べて、循環CD8+ T細胞数が有意に高く、血清IFN-αおよびTNF-αレベルが上昇していた（すべてp<0.05）。
– これらの知見は、irAEが全身的な細胞性免疫応答の極性化された炎症状態と関連しており、移植後の同種免疫反応を引き起こす可能性があることを示す相関的証拠を提供している。
臨床的および安全性の意義
– 拒絶イベントは移植後早期に集中的に発生した（中央値10日）、これはICI曝露歴および/またはirAEのある患者の術後早期が高リスクであることを強調している。
– 拒絶後の詳細な転帰（重症度、免疫抑制剤への反応、移植片喪失、死亡）は要約されていないが、早期かつ重度の拒絶は移植片機能障害と不良転帰の既知の原因である。
専門家の解釈と解説
生物学的な説明可能性
irAEと拒絶との関連は生物学的に説明可能である。irAEは、チェックポイント阻害によって誘導される免疫自己耐性の全身的な喪失を反映している。同じ全身的な自己反応性/抗原反応性T細胞の活性化は、移植肝で提示される同種抗原の認識を増加させる可能性がある。前向きコホートの解析結果、特にirAEを発症した患者におけるCD8+ T細胞とプロ炎症性サイトカイン（IFN-α、TNF-α）の上昇は、これらのメディエーターが細胞性免疫効果細胞の機能の中心であり、同種免疫損傷を加速する可能性があることを示している。
臨床的意義と意思決定
– 予移植リスク評価：irAEの影響サイズが大きく（OR ≈9）であるため、ICI治療を受けた患者の予移植リスク評価において、irAEの記録が重要な要素となるべきである。irAEの履歴、洗出間隔、年齢を臨床的意思決定に組み込むことで、患者を層別化し、移植タイミングと術前計画を情報に基づいて行うことができる。
– 洗出間隔：30日未満の短期間隔が拒絶リスクを増加させるという知見は、最後のICI投与から移植までの間隔を長くすることで免疫活性化が弱まる可能性を支持している。ただし、最適なタイミングは腫瘍学的リスクとのバランスが必要であり、長期の遅延は腫瘍進行のリスクを高め、移植適格性を危うくする。このトレードオフは、個々の症例ごとに多職種チームによる評価が必要である。
– 管理戦略：irAE歴のある患者では、移植後の拒絶に対する高度な監視（早期かつ低閾値での生検）、強化された誘導免疫抑制、または個別化された維持療法の考慮が合理的である。これらの戦略は経験的であり、最適なプロトコルと感染症や腫瘍再発リスクとのバランスを定義するための前向き試験や登録研究が必要である。
限界と一般化可能性
– 後方視的デザイン：すべての後方視的コホートと同様に、残存混在バイアスや選択バイアスが存在する可能性がある。LTのタイミングやICIの使用に関する決定、そしてどの患者が移植に進んだかは、施設間や時間によって異なる可能性がある。
– ヘテロジニアス性：コホートには、異質なICIエージェント、組み合わせ、投与スケジュール、irAEや拒絶の重症度の定義が含まれている可能性があり、このようなヘテロジニアス性は効果推定に影響を与える。
– 小規模なメカニズムコホート：前向き免疫プロファイリングは制限されている（n=23）ため、知見は仮説生成的なものであり、確定的なものではない。サイトカイン上昇、irAE発症、移植タイミングの時系列関係はより詳細に評価する必要がある。
– 転帰の詳細：拒絶後の詳細な転帰（治療への反応、移植片生存、患者生存）は、臨床的なリスク-ベネフィット判断をガイドするために重要であるが、要約されていない。
先行文献との文脈
先行のシステマティックレビューと症例シリーズは、固形臓器移植受者におけるICI曝露後の拒絶に関する懸念を提起しており、可変的な拒絶率としばしば重度の転帰が記述されている。現在の多施設シリーズは、HCCとLTに特異的な貴重な集団レベルデータを提供し、特に予移植で確認できる強力な予測因子であるirAEを同定している。
医師向けの実践的な推奨
– HCC患者の移植適格性を評価する際、ICI治療歴のある患者のirAE履歴を記録し、評価すること。irAE歴は、多職種チームでの議論と、拒絶リスク増加に関する情報提供同意の促進を必要とする。
– 最後のICI投与から移植までの洗出間隔を可能であれば延長すること。腫瘍学的なトレードオフを認識しつつ、30日がこの研究でリスク増加と関連付けられている閾値であるが、個々の症例に応じて個別化が必要である。
– irAE歴や短期間隔のある患者では、早期移植後における拒絶の監視を強化する（早期の肝機能モニタリング、ドプラ検査と生検の低い閾値）。
– 多職種チームでの計画には、移植肝臓専門医、手術チーム、ICI管理経験のある腫瘍専門医、移植免疫学者が含まれ、術前免疫抑制戦略と拒絶のための緊急計画を策定する。
– 可能な限り、患者を前向き登録研究や試験に参加させ、タイミング、免疫抑制戦略、転帰に関するより高品質なエビデンスを蓄積する。
結論
この大規模な多施設後方視的スタディーは、予移植免疫チェックポイント阻害薬を受けたHCC患者の肝移植後の早期肝移植片拒絶の強力な予測因子として、免疫関連有害事象を確立した。短期間隔と若い受者の年齢が追加の独立したリスク要因であり、小規模な前向き免疫プロファイリングは、irAEを活性化された細胞性免疫状態と関連付けることで、生物学的な説明可能性を支持している。これらの知見は、予移植リスク評価にirAE状態を組み込むことの重要性を支持し、安全なタイミング、モニタリング、免疫抑制アプローチを定義するための前向き研究の必要性を強調している。
資金源とclinicaltrials.gov
詳細な資金源と試験登録情報については、元のGut出版物を参照してください：Fang J et al., Gut. 2025. 本要約では、著者が報告した資金源や登録文言を追加または変更していません。
参考文献
1. Fang J, Zhong S, Wang T, He K, Mu A, Ong M, Lin Y, Zhu Z, Wang N, Wu J, Wang Z, Li Z, Gao F, Zhuang L, Guo Z, Zheng S, Li H, Zhang S, Ling Q. 免疫関連有害事象が肝細胞がんの移植後拒絶を強力に予測する：多施設後方視的コホートスタディー. Gut. 2025 Nov 4:gutjnl-2025-336719. doi: 10.1136/gutjnl-2025-336719. Epub ahead of print. PMID: 41193174.
2. Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Piscaglia F, et al. アテゾリズマブとベバシズマブの併用療法が切除不能肝細胞がんの生存率を改善. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745.
