ハイライト
生存上の優位性
イドラルサルファーゼ治療を受けた患者は、未治療の患者と比較して約10年間の生存期間の中央値が延長しました。
死亡リスクの低下
長期的な酵素補充療法（ERT）は、死亡リスクが57.9%低いことが関連していました。
持続的な臨床効果
最終データでは、尿中のグリコサミノグリカン（GAG）の減少、肝脾腫の軽減、心臓および機能的能力の改善が一貫して見られました。
安全性プロファイル
18年間のモニタリングで、イドラルサルファーゼは良好な耐容性を示し、大多数の輸液関連反応は軽度または中等度でした。
背景：ムコ多糖症II型の負担
ムコ多糖症II型（MPS II）、別名ハンター症候群は、イドロナート-2-スルファターゼ（IDS）酵素の欠乏により引き起こされる希少で生命を脅かすX連鎖性リソソーム貯積病です。この酵素欠乏により、几乎所有の細胞内のリソソームにデルマタン硫酸およびヘパラン硫酸などのグリコサミノグリカン（GAG）が進行性に蓄積します。その結果、全身性の症状が現れます。具体的には、粗い顔貌、気道閉塞症、骨変形（多発性異常骨形成）、肝脾腫、心血管合併症、重度の phénotypes では進行性の神経認知機能低下が含まれます。
2005年の承認以来、静脈内イドラルサルファーゼは MPS II の ERT の標準治療となっています。しかし、疾患の希少性と臨床症状の多様性を考えると、長期的な実世界データが必要です。ハンター結果調査（HOS）は、この需要に対応するために、世界規模の多施設レジストリとして設立され、約20年間にわたりイドラルサルファーゼの安全性と有効性に関する包括的な縦断的な視点を提供しています。
研究設計と方法論
ハンター結果調査（NCT03292887）は、希少代謝病分野で最も広範な臨床レジストリの一つです。生化学的にまたは遺伝学的に確認された MPS II の診断を受けている患者が対象でした。研究デザインは、登録時（生者の場合）または後方視的に（死者の場合）の両方での登録を可能にしており、疾患の自然経過と治療経過の広範なデータ収集を確保しました。
研究対象群
最終分析のために、以下の2つの主要な対象群が定義されました：
1. 安全性対象群（SP）：少なくとも1回のイドラルサルファーゼ投与を受け、HOS 登録時に生存していた1,014人の患者が含まれています。このグループは、有害事象と輸液関連反応（IRRs）の評価に使用されました。
2. 治療成果対象群（TOP）：SP から骨髄移植を受けた患者や重要な人口統計データが欠落している患者を除いた989人の患者が含まれています。このコホートは、有効性と生存解析の基礎となりました。
エンドポイントには、尿中の GAG 水準の変化、臓器容積（肝臓と脾臓の大きさ）、心臓パラメータ（左室重量指数）、機能的能力（6分間歩行テスト）、全体的な生存率が含まれました。これらの18年間の監視期間における縦断的傾向は、記述統計によって分析されました。
主要な知見：生存と臨床アウトカム
HOS の最終報告は、イドラルサルファーゼが MPS II の自然経過に及ぼす変革的な影響を強力に証明しています。ERT 開始時の中央年齢は5.7歳でしたが、範囲は非常に広く（0.0～65.5歳）で、レジストリの世界的な範囲と小児発症例と成人発症例の両方が含まれていることを反映しています。
死亡率と生存への影響
本研究の最も重要な知見は、生命予後の著しい延長です。TOP 対象群の治療を受けた患者は、レジストリに記録されている未治療の患者と比較して、約10年間の生存期間の中央値が延長しました。さらに、治療群の死亡リスクは57.9%低いことが示されました。この生存上の利点は、生命を脅かす全身性の合併症を軽減するために基盤的な酵素欠乏を対処することの重要性を強調しています。
生化学的および器官反応
疾患活性の生化学的マーカーは、イドラルサルファーゼに対する一貫した持続的な反応を示しました。治療期間中に尿中の GAG 水準が有意に低下し、これが臨床的改善と相関していました。特に、肝脾腫（肝脾腫大）の大幅な軽減が報告されており、MPS II に一般的な特徴であり、腹部不快感や呼吸制限に寄与しています。
心血管および機能的能力
心血管疾患は MPS II の主な致死的原因です。HOS データは、左室重量指数（LVMI）の持続的な改善傾向を示しており、ERT が GAG 沈着に関連する心臓のリモデリングを安定化または部分的に逆転させる可能性があることを示唆しています。さらに、6分間歩行テストで測定される機能的能力は持続的に改善し、治療が筋骨格系と呼吸系に及ぼす影響を強調しています。
安全性プロファイルと免疫原性
18年間の安全性モニタリングは、イドラルサルファーゼ療法の管理可能性を確認しました。安全性対象群では、68.1%の患者が少なくとも1つの有害事象（AE）を経験し、26.5%が少なくとも1つの輸液関連反応（IRR）を経験しました。重要なことに、これらの IRR の大多数は軽度または中等度と分類されました。IRR 発生頻度は、抗薬物抗体（ADA）状態との明確な関連性を示さなかったため、再組合酵素の長期免疫原性プロファイルについての安心感が得られました。
専門家のコメント：臨床的意義
HOS の最終結果は、リソソーム貯積病の管理におけるマイルストーンとなります。臨床医にとって、これらの知見はイドラルサルファーゼが MPS II の経過を大幅に変えるという明確な証拠を提供しています。10年間の生存延長は、ERT を治療の中心とする使用を検証する強力な指標です。
ただし、レジストリデータに固有の制限に注意する必要があります。未治療群との「不一致」比較は、治療を受けている患者が全体的な医療アクセスが良かったり、異なる基準の疾患の重症度を持つ可能性があるため、バイアスを導入する可能性があります。さらに、静脈内 ERT は体性症状に対して非常に効果的ですが、血脳バリアを通過する能力は限定的であるため、重度の MPS II の神経認知面は依然として満たされていない重要な医療ニーズです。将来の治療戦略としては、脳室内酵素投与や遺伝子療法が探索されています。
早期診断は、結果を最適化する上で最も重要な要因です。不可逆的な臓器損傷が起こる前に ERT を開始することが、HOS で見られた利益を最大化するために不可欠です。MPS II の新生児スクリーニング（NBS）はすでにいくつかの管轄区域で実施されており、患者が可能な限り早く治療を開始するために重要な役割を果たす可能性があります。
結論
18年間にわたって収集されたハンター結果調査のデータは、MPS II 患者に関する最大かつ最も包括的なデータセットを構成しています。最終結果は、イドラルサルファーゼの長期的な有効性と安全性について決定的な証拠を提供しています。生存の大幅な延長と多系統的な臨床パラメータの改善により、イドラルサルファーゼはハンター症候群の予後を再定義しています。これらの知見は、長期的な ERT の必要性を強調し、MPS II 患者における標準治療の継続使用を支持しています。
資金提供と ClinicalTrials.gov
ハンター結果調査（HOS）は武田製薬（旧 Shire）が主催しました。レジストリは、ClinicalTrials.gov で NCT03292887 として登録されています。
参考文献
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