ハイライト
• スウェーデンの登録ベースコホート（2006年〜2019年、13〜49歳の女性2,095,130人）で、ホルモン避妊薬の使用歴は乳がんリスクをわずかに増加させることが示されました（HR 1.24）。 • プロゲステン含有量によってリスクが異なりました：デソゲストレル単独およびデソゲストレル配合経口製剤、エトノゲストレル含有インプラントは、レボノルゲストレル配合ピルや52 mgレボノルゲストレル子宮内システムよりも高い相対リスクを示しました。 • 絶対過剰リスクは小さく（約7,752人のユーザーあたり1件）、個人別のリスク差と避妊効果のバランスを取る必要性を強調しています。
背景
ホルモン避妊薬は、妊娠予防と非避妊目的（月経調整、生理痛、ニキビ）のために広く使用されています。長年にわたり疫学的な関心は、外因性の性ホルモンが乳がんリスクを変えるかどうかに集中してきました。以前のメタ解析や大規模なコホート研究では、現在または最近の複合経口避妊薬（COC）使用と乳がんリスクの小幅な増加が関連していることが示されていますが、中止後にはリスクが低下します。しかし、現代の避妊薬には多様なプロゲステンと投与方法（経口ピル、インプラント、子宮内システム、注射、膣リング）が含まれており、乳がんリスクが処方によって異なるかどうかは十分に定義されていません。医師は、特に思春期と閉経前の女性（基準の絶対リスクは低いが、累積曝露は大きくなる可能性がある）に対する避妊カウンセリングを行うために、処方レベルのデータが必要です。
研究デザイン
Hadizadehらは、スウェーデン全国の人口ベースコホート研究を行い、ホルモン避妊薬の処方による乳がん発生率を検討しました。コホートには、2006年1月1日にスウェーデンに居住し、13〜49歳で、関連する前癌病歴、両側卵巣摘出、不妊治療のないすべての女性が含まれました。参加者は2019年まで追跡され、50歳、除外条件の診断、出国、死亡、または追跡終了時に打ち切りました。曝露の確認は処方記録に基づき、ホルモン避妊薬の使用は、使用歴と期間、ホルモンの種類（複合 vs 単独プロゲステン）、具体的なプロゲステン（例：デソゲストレル、レボノルゲストレル、エトノゲストレル）、投与経路（経口、インプラント、子宮内システム[IUS]、注射、膣リング）で分類されました。時間依存コックス回帰モデルは、社会人口学的および臨床的混雑因子を調整して、原発性および侵襲性乳がんの発生に対するハザード比（HRs）を推定しました。
主要な知見
全体的な関連性
2,095,130人の女性が21,020,846人年貢献し、16,385件の乳がん症例が発生しました。ホルモン避妊薬の使用歴は乳がんリスクの増加と関連していました：HR 1.24（95% CI, 1.20–1.28）。著者らはこれを、約7,752人のユーザーあたり1件の追加乳がん症例（95% CI, 5,350–14,070）と解釈しています。これは、この年齢層での基準の発生率が低いことを反映しています。
処方ごとの違い
リスクは、ホルモンの含有量と投与方法によって異なりました。主な推定値は以下の通りです：
- 全体的な複合製剤：HR 1.12（95% CI, 1.07–1.17）。
- 全体的な単独プロゲステン製剤：HR 1.21（95% CI, 1.17–1.25）。
- 経口デソゲストレル単独：HR 1.18（95% CI, 1.13–1.23）。
- 経口デソゲストレル配合製剤：HR 1.19（95% CI, 1.08–1.31）。
- エトノゲストレルインプラント（エトノゲストレルはデソゲストレルの活性代謝物）：HR 1.22（95% CI, 1.11–1.35）。
- レボノルゲストレル含有複合ピル：HR 1.09（95% CI, 1.03–1.15）。
- 52 mgレボノルゲストレル子宮内システム（IUS）：HR 1.13（95% CI, 1.09–1.18）。
- メドロキシプロゲステロンアセテート注射、エトノゲストレル膣リング、複合経口ドロスピレノン製剤については、大量のユーザーにもかかわらず、統計的に有意なリスク増加は観察されませんでした。
したがって、デソゲストレル/エトノゲストレル含有製品といくつかの単独プロゲステン方法は、レボノルゲストレル含有製剤よりも相対的に高いHRを示しました。
期間と年齢パターン
報告は、時間依存曝露と期間を分析し、以前の文献と同様に、現在または最近の使用中にリスクが高まり、中止後に時間とともに低下することを示しました。診断時の中央年齢は45歳（四分位範囲 41–48）であり、見解が主に閉経前の乳がんリスクを反映していることを強調しています。
臨床的意義
相対リスクは低〜中程度の範囲（HRs 約1.09–1.24）でしたが、思春期と閉経前の女性における絶対過剰リスクは小さかったです。著者らの絶対リスクフレーミング（約7,752人のユーザーあたり1件の追加症例）はカウンセリングにとって重要です：低基準リスクの個々の女性にとって、ほとんどのホルモン避妊薬を使用することによる増分リスクは、避妊効果と非避妊効果に比べて小さいです。
専門家のコメントと解釈
この大規模な登録ベースコホートは、いくつかの強みを持っています：包括的な全国レベルの処方記録とがん登録リンクにより、高い統計的力と特定のプロゲステンと投与経路によるリスクの分解能力が得られます。時間依存曝露モデリングと社会人口学的共変量の調整は、観察研究の文脈での因果推論を強化します。
生物学的説明可能性
プロゲステンは、受容体親和性と代謝特性が異なる—一部にはアンドロゲン活性（レボノルゲストレル）、他にはアンドロゲン活性が低いかプロゲステン活性が高い（デソゲストレル/エトノゲストレル）、合成プロゲステンは乳腺上皮細胞の増殖への影響が異なる。これらの差異は、乳腺組織の増殖とエストロゲン受容体シグナル伝達への差異的な影響を提供し、プロゲステンごとの乳がんリスクの違いの生物学的説明可能性を提供しますが、決定的なメカニズムデータはまだ限定的です。
潜在的なバイアスと制限
- 残留混雑と指示バイアス：処方選択は、体重指数、ライフスタイル、授乳歴、家族歴などの未測定因子と相関する可能性があります。特定の処方が異なる基準リスクを持つサブグループに優先的に処方されている場合、観察された関連はチャネリングバイアスの影響を受ける可能性があります。
- 曝露の誤分類：登録記録は処方された処方箋を反映していますが、確認された摂取や順守は反映していません。インプラント/IUS挿入データはより直接的に観察されますが、導入パターンと取り外しタイミングは変動する可能性があります。
- アウトカムの詳細度：登録データは、常に腫瘍サブタイプ（ホルモン受容体状態）を十分な詳細で提供していないため、ER/PR状態による関連の違いを決定することは難しい場合があります。
- 追跡と潜伏期間：2006年〜2019年の追跡は実質的ですが、ホルモンの影響を受けやすい腫瘍の発生までの潜伏期間は長い場合があります。したがって、この結果は主に50歳未満の女性における比較的短期〜中期の効果に適用されます。
- 一般化：結果はスウェーデンの人口から得られ、独自の処方パターンと人口統計プロファイルを持つため、他の設定での効果サイズは異なる可能性があります。
先行文献との比較
この結果は、最近のホルモン避妊薬の使用と乳がんリスクの小幅な増加を示す以前の大規模コホートデータ（例：Mørch et al., NEJM 2017）と一致しており、処方ごとの違いを強調することで理解を深めています。以前の研究がすべてのCOCを一括りにしたのとは異なり、この研究の詳細なアプローチは、医師がプロゲステンの種類とデバイスを選択する際の具体的な詳細を提供します。
臨床的含意
通常の臨床カウンセリングのための重要なメッセージは以下の通りです：
- ホルモン避妊薬が思春期と閉経前の女性の乳がんリスクに及ぼす絶対リスク増加は小さくなっています。
- 処方が重要です：医師は、個々の避妊選択においてプロゲステンの種類を考慮することがあります。特に、追加の乳がんリスク要因（強い家族歴、遺伝的素因）のある女性の場合、わずかな相対差も意味があるかもしれません。
- 非ホルモンオプションとレボノルゲストレル放出IUS（本研究でも小規模なHR増加が示されています）は、依然として効果的な代替手段です。避妊選択は、妊娠予防効果、出血プロファイル、副作用、患者の希望、リスク許容度を考慮する必要があります。
- 高基準リスクの女性のスクリーニングとリスク軽減戦略は、避妊薬の使用によって大きく変更されるべきではありませんが、避妊選択は広範なリスク管理の議論に組み込むことができます。
研究ギャップと今後の方向性
重要な次の一歩は、国際的なプール解析を行い、これらの結果を多様な人口で検証すること、プロゲステン特異的な効果を解明するメカニズム研究、50歳を超えた長期リスクの評価、高リスク群（BRCAキャリア）の階層解析です。腫瘍レセプターサブタイプの改善された捕捉と、体重指数、産婦人科歴、授乳歴、詳細な家族歴などの主要な混雑因子の包含は、因果推論を強化します。
結論
Hadizadehらは、ホルモン避妊薬の乳がんリスクが処方によって一様ではないという、強力な人口レベルの証拠を提供しました。デソゲストレル/エトノゲストレル含有製品は、レボノルゲストレル含有製剤よりも相対的に高いリスク推定値を示しました。しかし、思春期と閉経前の女性における絶対過剰リスクは小さく、これらのデータは、相対リスクと絶対リスク、避妊効果、個々のリスクプロファイルを組み合わせた、より洗練された処方意識のある避妊カウンセリングをサポートします。
資金源とclinicaltrials.gov
資金詳細は研究著者によって報告されています。詳細な資金声明については、元のJAMA Oncology出版物を参照してください。これは観察的な登録ベースの研究であり、ClinicalTrials.govには登録されていません。
参考文献
1. Hadizadeh F, Koteci A, Karlsson T, Ek WE, Johansson Å. Hormonal Contraceptive Formulations and Breast Cancer Risk in Adolescents and Premenopausal Women. JAMA Oncol. 2025 Oct 30:e254480. doi:10.1001/jamaoncol.2025.4480. PMID: 41165687; PMCID: PMC12576617.
2. Mørch LS, Skovlund CW, Hannaford PC, et al. Contemporary hormonal contraception and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2017;377(23):2228-2239. doi:10.1056/NEJMoa1700732.
