ハイライト
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デンマーク全国におけるアクティブ・コンパラター新規ユーザーコホート（2020年7月〜2023年）では、RASIおよびβ遮断薬使用中のHFrEF患者において、第3の基礎治療としてSGLT2阻害薬を開始した場合は、MRAを開始した場合と比べ、全死亡リスクが30％低かった（加重ハザード比［wHR］0.70、95％信頼区間［CI］0.57–0.86）。
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SGLT2阻害薬開始群では心血管死も低率であった（wHR 0.65、95％CI 0.49–0.87）。心不全入院に対しては有利な方向ではあるものの有意ではなかった（wHR 0.89、95％CI 0.74–1.07）。
背景と臨床的背景
駆出率低下心不全（HFrEF）は、依然として世界的に主要な罹患および死亡の原因である。最新のガイドラインでは、4つの「基礎」薬物療法を早期から導入し、漸増していく枠組みが推奨されている。すなわち、レニン・アンジオテンシン系阻害薬（RASI：アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、そして近年使用が増えているアンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬［ARNI］）、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬である。
RALES、EMPHASIS-HFといったMRAに関する画期的な無作為化試験、およびDAPA-HF、EMPEROR-ReducedといったSGLT2阻害薬の試験は、死亡率の低下および心不全転帰の改善に対する明確な有益性を示してきた。
しかし実臨床では、これらの治療は同時ではなく段階的に導入されることが多く、どの薬剤をどの順番で導入すべきかについて、臨床医を直接的に導く無作為化データはほとんど存在しない。
Svanströmらによるデンマーク全国コホート研究（Lancet Regional Health – Europe, 2025）は、実践的な疑問に答えようとしている。すなわち、RASIおよびβ遮断薬をすでに受けているHFrEF患者において、第3の薬剤として導入すべきはMRAか、それともSGLT2阻害薬か――死亡率と心血管イベントを最小化する観点からどちらを選ぶべきかという点である。
研究デザインと方法
本研究は、2020年7月から2023年にかけてデンマークで実施された全国規模の観察的薬剤疫学研究である。組み入れ基準は、45歳以上で左室駆出率（LVEF）≦40％の成人HFrEF患者であり、RASIとβ遮断薬による背景治療を受けていることとした。
研究者らはアクティブ・コンパラター新規ユーザーデザインを採用し、第3の基礎治療として新たにMRA（スピロノラクトン63％、エプレレノン37％）を開始した患者と、新たにSGLT2阻害薬（ダパグリフロジン74％、エンパグリフロジン26％）を開始した患者を比較した。このデザインにより、治療開始タイミングに関連するバイアスを軽減し、実用的な無作為化試験を模倣することを意図している。
ベースライン共変量は、傾向スコアに基づく逆確率治療重み付け（IPTW）によってバランスをとり、人口統計学的要因、併存疾患、既往入院、併用薬、医療利用指標など、測定可能な交絡因子を調整した。
主要評価項目は全死亡であり、副次評価項目には心血管死亡、心不全入院、ならびに死亡または心不全入院の複合エンドポイントが含まれた。Cox比例ハザードモデルを用いて加重ハザード比（wHR）が推定された。
主要な結果
解析対象は、新規MRAユーザー4,185例と新規SGLT2阻害薬ユーザー2,565例であった。粗の（未調整）イベント発生率としては、MRA群で423例の死亡（未加重率 100人年あたり6.3）、SGLT2阻害薬群で155例の死亡（100人年あたり5.8）が認められた。
IPTWによりベースライン特性をバランスさせた後、SGLT2阻害薬開始はMRA開始と比較して以下のような結果であった。
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全死亡：wHR 0.70（95％CI 0.57–0.86）
→ 100人年あたり絶対リスク差 −2.1（95％CI −0.9〜−3.2） -
心血管死亡：wHR 0.65（95％CI 0.49–0.87）
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心不全入院：wHR 0.89（95％CI 0.74–1.07）
→ SGLT2阻害薬に有利な傾向はあるが統計学的有意差はなし -
心血管死亡または心不全入院の複合エンドポイント：wHR 0.83（95％CI 0.71–0.97）
これらの結果は、RASIおよびβ遮断薬治療下のHFrEF患者において、第3の薬剤としてSGLT2阻害薬を選択した場合、MRAと比べて一貫した死亡率の優位性が得られることを示唆している。
解釈と臨床的妥当性
SGLT2阻害薬による死亡率低下は、生物学的にも妥当であり、既存の無作為化試験結果とも整合している。DAPA-HF（ダパグリフロジン）およびEMPEROR-Reduced（エンパグリフロジン）は、MRAを含む背景治療を受けている患者も対象としつつ、心血管死または心不全入院の複合エンドポイントの低下や疾患進行抑制効果を示している。
SGLT2阻害薬は、血糖コントロールにとどまらず、利ナトリウム作用、血管内ボリュームの減少、心筋エネルギー代謝の改善、抗炎症・抗線維化作用、腎保護効果など、多面的な心保護機序を有しており、これらが死亡率低下に寄与している可能性がある。
一方、MRA（スピロノラクトン、エプレレノン）は長年にわたり、とくに症状の強い、あるいは駆出率の著しく低い患者において死亡率低下を示してきた。アルドステロンによる線維化、ナトリウム貯留、神経内分泌活性化を阻害することで、その効果を発揮する。しかし実臨床では、高カリウム血症や腎機能悪化のリスクにより使用が制約され、継続性や十分な用量の確保が難しい場合がある。
そのため、現代のコホートにおいては、より広い患者層で忍容性が高く生存利益も得られるSGLT2阻害薬を優先的に導入することに合理性があると考えられる。一方で、MRAは依然として多くの患者においてガイドライン推奨治療の重要な構成要素であることに変わりはない。
研究の強み
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デンマーク全国をカバーする処方、入院、死亡登録が相互にリンクされており、曝露および「ハード」アウトカムの把握がきわめて網羅的である。
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アクティブ・コンパラター新規ユーザーデザインを用いることで、不死時間バイアスや治療導入順序に関連する交絡を軽減した。
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多数の測定可能な共変量に基づくIPTWによって、観察研究でありながらランダム化を疑似的に再現し、群間の交絡をバランスさせている。
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評価項目はいずれも臨床的に重要であり、全死亡・心血管死亡といった堅固なアウトカムを用いている。
限界と留意点
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観察研究である以上、測定されていない因子による残余交絡の可能性は避けられない。NYHA機能分類、ナトリウム利尿ペプチド（BNP/NT-proBNP）値、厳密な駆出率値（組み入れ基準の≦40％以上の詳細）、ベースラインおよびフォローアップの血圧、血清カリウムやクレアチニン、フレイルティ指数など、重要な臨床指標がレジストリデータでは十分に捉えられていない可能性がある。
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指示バイアスの可能性もある。臨床医は、より重症（症状が強い、駆出率がより低い等）と判断される患者、あるいは特定の表現型をもつ患者に対してMRAを優先して開始しているかもしれず、そのことが加重後であってもMRA群の死亡率を押し上げている可能性がある。逆にSGLT2阻害薬は、糖尿病合併やより良好な腎機能をもつ患者に選択されやすいかもしれない。
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ARNIの併用状況、デバイス治療（ICD/CRT）、RASIおよびβ遮断薬の具体的用量などの詳細が十分には示されていない。試験間の比較や解釈は、これら背景治療に依存する。
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一部アウトカムについては追跡期間が比較的短い可能性があり、長期的な有効性と安全性（高カリウム血症や腎アウトカムなど）の比較評価にはさらなる検討が必要である。
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他の医療システム、人種集団、あるいは異なる処方パターンを有する地域への一般化には限界がある。
臨床的意義
本研究は、大規模な実世界HFrEFコホートにおいて、RASIおよびβ遮断薬に続く第3の基礎治療としてSGLT2阻害薬を優先的に導入することが、多くの患者で全死亡および心血管死亡の低下と関連することを支持している。これはMRAが「不要」であることを意味するものではない。MRAは、持続する症状を有する患者、進行した心室リモデリング、あるいは極めて低い駆出率を有する患者において、依然として明確な役割を担っており、カリウム値と腎機能が許容範囲内であれば積極的に考慮すべきである。
実臨床での適用は、個々の患者に応じて最適化されるべきである。HFrEF患者では、1型糖尿病や重度腎機能障害といった禁忌がない限り、できるだけ早期にSGLT2阻害薬の導入を考慮し、腎機能と電解質をモニタリングすることが望ましい。残存する適応がある場合には、MRAを適時追加し、カリウムおよびクレアチニンを注意深くフォローすべきである。ARNI治療、デバイス治療、患者の希望なども含めた総合的な治療戦略の一部として位置付ける必要がある。
研究およびガイドラインへの示唆
これらの観察研究の結果は、無作為化試験を補完する重要な実世界エビデンスである。しかし、最終的な「導入順序」に関する推奨は、やはり無作為比較または導入順序戦略を検証する実用的試験から得られることが望ましい。
今後は、詳細な臨床データ（NYHA分類、生物学的マーカー、デバイス治療など）を組み込んだ、異なる集団におけるヘッド・トゥ・ヘッドの無作為化試験や高品質な模擬試験により、効果の異質性や安全性プロファイルをより明確にする必要がある。
ガイドライン委員会は、このような実世界データをコンセンサスステートメントに取り入れ、SGLT2阻害薬のより早期の導入を強調しうるが、同時に4つの基礎治療すべてを可能な限り包括的に導入するという原則と、個別化治療の重要性を引き続き強調すべきである。
結論
この大規模なデンマーク全国コホート研究では、RASIおよびβ遮断薬に続く第3の基礎治療としてSGLT2阻害薬を開始した場合、MRAを開始した場合と比較して、全死亡および心血管死亡の臨床的に有意な低下が認められた。これらの所見は、多くのHFrEF患者における治療順序としてSGLT2阻害薬を優先することを支持するが、臨床医は患者個々の特性、潜在的な禁忌、MRAの依然として重要な役割を慎重に考慮すべきである。
より詳細な臨床データを備えた無作為化シーケンス試験や高度化された観察シミュレーション研究は、因果推論を一層強化し、最終的な治療順序に関する指針の確立に寄与するだろう。
資金およびデータ
本研究は、ノボノルディスク財団およびカロリンスカ研究所から支援を受けた。解析には、SvanströmらがLancet Regional Health – Europe誌に2025年に報告したとおり、デンマーク全国レジストリ（2020年7月〜2023年）のデータが用いられた。
参考文献
– Svanström H, Mkoma GF, Hviid A, Pasternak B. Initiation of SGLT2 inhibitors versus mineralocorticoid receptor antagonists as third‑line therapy in heart failure with reduced ejection fraction: a nationwide cohort study. Lancet Reg Health Eur. 2025 Oct 27;60:101510.
– McMurray JJV, et al. DAPA‑HF Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019.
– Packer M, et al. EMPEROR‑Reduced Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020.
– Pitt B, et al. RALES Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in severe heart failure. N Engl J Med. 1999.
– Zannad F, et al. EMPHASIS‑HF Investigators. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011.
– 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure.
