ハイライト
1. RAS/BRAF野生型転移性大腸がん（mCRC）の約5％でHER2増幅/過発現が見られ、進行無増悪生存率（PFS）と全生存率（OS）が悪くなる。
2. HER2変異は頻度が低い（HER2陰性腫瘍の2％）が、同様に全生存率が悪くなる。
3. HER2増幅または変異は、化学療法とベバシズマブまたは抗EGFRモノクローナル抗体との併用による効果を予測しない。
4. これらの知見は、HER2変異の存在が、不全ミスマッチ修復（pMMR）/マイクロサテライト安定（MSS）RAS/BRAF野生型mCRCにおけるネガティブ予後因子であり、生物学的剤の効果を予測しないことを示している。
研究背景と疾患負担
大腸がんは世界中で癌関連の死亡原因の主要な一つであり、特に転移性の場合は予後が不良である。腫瘍の生物学を駆動する分子変異の中で、RASとBRAF変異は標的治療薬の選択に対する予測バイオマーカーとしてよく特徴付けられている。しかし、RAS/BRAF野生型転移性大腸がん（mCRC）の約5％では、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）の増幅や過発現が認められる。HER2は細胞増殖と生存に重要な役割を果たすチロシンキナーゼ受容体であり、乳がんや胃がんの治療標的として確立されている。mCRCにおけるHER2の予後および予測的重要性、特に抗EGFRモノクローナル抗体（セツキシマブ、パニツムマブ）やVEGF阻害剤ベバシズマブの効果に関する予測的重要性はまだ議論の余地がある。また、活性化HER2変異がmCRCの一部で生じるが、その影響は十分に探索されていない。mCRCにおける個別化医療の臨床的重要性を考えると、HER2の影響を理解し、治療反応を最適化することが重要である。
研究デザイン
これは、未治療のmCRC患者における第1線化学療法と抗EGFR薬またはベバシズマブの組み合わせを調査した8つの国際的な無作為化臨床試験（RCT）の個々の患者データのプールされた探索的分析である。含まれた試験はTRIBE2、TRIPLETE、VALENTINO、ATEZOTRIBE、PANDA、PANAMA、PARADIGM、CALGB/SWOG80405である。全体コホートは1,604人の患者で構成され、不全ミスマッチ修復（pMMR）またはマイクロサテライト安定（MSS）腫瘍、RAS/BRAF野生型状態が確認され、腫瘍組織サンプルからのHER2増幅/過発現データが利用可能であった。評価されたエンドポイントは、奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）である。HER2変異ステータスも患者の部分集団で評価された。サブグループ解析は、治療レジメン（化学療法とベバシズマブの組み合わせ vs 化学療法と抗EGFRの組み合わせ）と腫瘍の部位（左 vs 右）によって行われた。統計的方法には、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）、オッズ比（OR）、交互作用検定が含まれ、HER2ステータスの治療効果の予測価値を評価した。
主な知見
患者特性：1,604人の患者のうち、81人（5％）がHER2陽性（HER2-pos）であった。HER2陰性腫瘍の約2％でHER2変異が確認された。
生存アウトカム：HER2-pos患者の中央無増悪生存期間（mPFS）は9.8ヶ月で、HER2陰性（HER2-neg）患者の12.2ヶ月よりも有意に短かった（HR 1.31, P = .02）。同様に、中央全生存期間（mOS）も28.0ヶ月対34.9ヶ月（HR 1.37, P = .01）と短かった。潜在的な混雑因子を調整した後でも、調整PFS（P = .02）、OS（P = .048）で有意差が確認された。HER2変異腫瘍は、野生型HER2（mOS 23.7 vs 34.4ヶ月、HR 1.56, P = .04）よりも有意に全生存期間が悪かった。
奏効率：HER2-pos群とHER2-neg群の奏効率（ORR）は同等（75％ vs 72％、OR 1.21, P = .47）で、HER2ステータスが初期の腫瘍縮小を予測しなかった。
生物学的剤の効果：交互作用解析では、HER2ステータスがベバシズマブと抗EGFR療法の効果に有意な影響を与えていないことが示された（PFSのPint = .76、OSのPint = .76、ORRのPint = .64）。特に、左側HER2-pos腫瘍では、化学療法とベバシズマブまたは抗EGFRの組み合わせの結果が、PFS（9.8 vs 9.3ヶ月、HR 0.73, P = .29）、OS（29.8 vs 28.0ヶ月、HR 1.29, P = .40）、ORR（59％ vs 79％、OR 0.39, P = .10）で統計的に有意な差はなかった。
生物学的意味：HER2増幅/過発現と変異は、予後のネガティブマーカーと関連しているが、ベバシズマブまたは抗EGFR剤の効果を予測する価値はない。
専門家のコメント
この包括的な分析は、未治療のpMMR/MSS RAS/BRAF野生型mCRCにおけるHER2ステータスを評価する最大のRCTベースの証拠を代表しており、HER2変異の予後および予測役割を明確にしている。生物学的剤との相互作用がないことから、EGFRまたはVEGF阻害に基づく現在の標的療法の選択は、この設定においてHER2増幅または変異ステータスによってガイドされるべきではない。生物学的には、HER2活性化が攻撃的な腫瘍行動をもたらし、生存が悪くなる理由を説明できるが、抗EGFRまたは抗VEGF戦略に対する抵抗性や感受性にはつながっていない。制限点としては、探索的な性質と比較的小規模なHER2-posサブグループがあるが、8つのRCTをプールすることで堅牢性が強化されている。新興のHER2標的療法（トラスツズマブ、チュカチニブ、その他の新しい抗HER2治療薬）の役割は今後定義され、臨床アプローチが変わる可能性がある。現在のガイドラインでは、第1線の生物学的治療薬を選択するためにHER2検査を日常的に行うことを推奨していないが、HER2ステータスに関する相談は予後に影響を与えることができる。今後の研究では、これらの分子プロファイルを持つmCRCでのHER2標的治療の統合を調査すべきである。
結論
HER2増幅/過発現とHER2変異は、RAS/BRAF野生型転移性大腸がんの小さなサブセットに存在し、不全ミスマッチ修復/マイクロサテライト安定腫瘍におけるネガティブ予後マーカーである。この大規模な探索的分析は、HER2ステータスが第1線の化学療法とベバシズマブまたは抗EGFRモノクローナル抗体の併用による差別的な効果を予測しないことを示している。HER2標的治療薬の承認と導入を待つべきであり、HER2変異は主に予後に影響を与え、現在の生物学的剤の選択には影響を与えない。これらの知見は、mCRC患者のための分子的に最適化された治療戦略の継続的な研究の必要性を強調している。
参考文献
Germani MM, Borelli B, Hashimoto T, Nakamura Y, Oldani S, Battaglin F, Bergamo F, Salvatore L, Stahler A, Antoniotti C, Shitara K, Venook A, Oki E, Muro K, Ugolini C, Soeda J, Lonardi S, Pietrantonio F, Lenz HJ, Modest DP, Yoshino T, Cremolini C. HER2の影響：化学療法とベバシズマブまたは抗EGFRを用いた転移性大腸がん患者の治療における探索的分析. J Clin Oncol. 2025年9月4日:JCO2501003. doi: 10.1200/JCO-25-01003
追加引用文献：
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