ハイライト
予防の効果
ペグ化グランロポイエチン（ペグ-GCSF）による一次予防は、対照群で38.5%だった3-4度の好中球減少症の発生率を治療群では2.6%に大幅に低下させました。
発熱性好中球減少症の予防
対照群の12.8%が発熱性好中球減少症を経験した一方、一次ペグ-GCSF予防を受けた群ではゼロ件でした。
患者報告アウトカム
一次予防を受けた患者は、対照群と比較して全体的な健康状態と生活の質（QOL）スコアが有意に高かった一方、骨痛の増加はありませんでした。
背景：mFOLFIRINOXの膵臓癌への挑戦
膵臓癌は最も致死的な悪性腫瘍の一つであり、診断時の侵襲性と高い転移率を特徴としています。切除不能、局所進行、または転移性疾患を持つ患者では、オキサリプラチン、イリノテカン、レウコボリン、フルオロウラシルからなる改良型FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）レジメンが一線治療の中心となっています。mFOLFIRINOXはジェムシタビン単剤療法よりも優れた生存成績を示していますが、その臨床的有用性はしばしば造血系毒性プロファイルにより制限されます。
化学療法誘発性好中球減少症（CIN）はこのレジメンの頻繁かつ深刻な合併症です。重篤な好中球減少症（3-4度）と発熱性好中球減少症（FN）は緊急入院、用量削減、治療遅延を引き起こすことが多く、これらの中断は相対用量強度（RDI）を損なう可能性があり、治療の全体的な生存利益を低下させる可能性があります。既知のリスクにもかかわらず、膵臓癌患者でのペグ-GCSF一次予防の使用は依然として臨床的な議論の対象となっています。国際的なガイドラインは一般的に、FNのリスクが約20%以上の場合に一次予防を推奨しています。中等度のリスク（10-20%）があるレジメン、例えばmFOLFIRINOXでは、患者固有のリスク要因に基づく臨床判断に委ねられることが多いです。このフェーズ2試験は、この特定の患者集団におけるペグ-GCSFの役割を明確にするための高等級の証拠を提供することを目的として設計されました。
研究デザインと方法論
この研究者主導のオープンラベル、多施設、無作為化フェーズ2試験（KCT0006536 / NCT06353581）は、複数の学術機関で実施されました。試験では、局所進行または転移性膵臓癌を持つ19歳以上の治療未経験患者77人が登録され、1:1の比率で一次予防群（ペグテオグラスチム6 mg）または予防なし群（対照群）に無作為に割り付けられました。
治療レジメン
すべての患者はmFOLFIRINOXを受けました：オキサリプラチン85 mg/m2、レウコボリン400 mg/m2、イリノテカン150 mg/m2、そして2週間に一度の持続静脈内注入フルオロウラシル2400 mg/m2。予防群では、各サイクルの初めの8サイクルで4日にサブカット投与されました。対照群は3-4度の好中球減少症を発症した場合に限りG-CSFを投与することが許可されました。
評価項目
主要評価項目は、最初の8サイクルの化学療法期間中の3-4度の好中球減少症の発生率と発熱性好中球減少症の発生率でした。二次評価項目には、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、相対用量強度（RDI）、患者報告による生活の質（EORTC QLQ-C30により測定）、およびG-CSF療法の一般的な副作用である骨痛の発生率が含まれました。
主要な結果：予防のパラダイムシフト
主要効果結果
試験結果は、2つのコホート間で鮮明な対照を示しました。ITT解析では、ペグ-GCSF群の3-4度の好中球減少症の発生率は2.6%（1/38）で、対照群は38.5%（15/39）でした（P = 0.0001）。さらに、生命を脅かす可能性のある発熱性好中球減少症は、対照群の12.8%（5/39）の患者で発症しましたが、ペグ-GCSF群ではゼロ件でした。
Fig. Primary outcomes and hospitalization or chemotherapy dose delays. (A) Grade 3–4 or febrile neutropenia events for patients with pancreatic cancer with or without prophylactic peg-GCSF, during the initial eight cycles of mFOLFIRINOX. Mean hospitalization days per patient (B) and chemotherapy dose delays (C) within the eight cycles of mFOLFIRINOX with or without prophylactic peg-GCSF. Peg-GCSF, pegylated granulocyte colony-stimulating factor.
生存と用量強度
中央値19.7ヶ月の追跡調査では、予防群で生存の数値的な改善が観察されました。試験はこの段階で統計的に有意な差を検出する力を持っていませんでしたが、早期介入によるペグ-GCSFの傾向は有利でした。重要なのは、相対用量強度の維持が予防群でより達成可能であったことです。これは、造血系毒性による用量削減が少なかったためです。
Fig. Kaplan–Meier estimates of progression-free and overall survival. (A) Progression-free survival (PFS) by group, (B) overall survival (OS) by group. Hazard ratios (HRs) for the peg-GCSF primary prophylaxis group versus the control group are shown. Median survival by months and 95% confidence intervals (CIs) are shown for each group. Multivariable analyses of PFS (C) or OS (D) with variables including age (≥65 vs. <65), ECOG performance status (PS) (1–2 vs. 0), disease status (initially metastatic vs. locally advanced), CA19-9 (≥37 vs. <37 U/mL), prior biliary stenting, and peg-GCSF primary prophylaxis (peg-GCSF vs. control). Peg-GCSF, pegylated granulocyte colony-stimulating factor; NR, not reached.
生活の質と安全性
最も重要な発見の一つは、患者のウェルビーイングへの影響でした。調整後の平均変化量は、全体的な健康状態とQOLスコアにおいて、ペグ-GCSF群が有意に高かったです（P = 0.0264）。これは、重篤な好中球減少症の生理的ストレスや治療遅延の心理的負担を予防することで、患者の体験が直接改善されることを示唆しています。興味深いことに、G-CSFが治療関連の不快感を増加させるという懸念にもかかわらず、2群間で報告される骨痛の有意な増加はありませんでした。
Fig. Adjusted mean changes from baseline scores for global health status or QOL and functioning (A) and symptoms (B) assessed with the QLQ-C30, and bone pain development (C, D) assessed with patient-reported outcomes. Functioning (A) and symptoms (B) assessed with the QLQ-C30, and bone pain development (C, D) assessed with patient-reported outcomes. Dotted lines represent the predefined threshold of absolute change of ≥10 points. Only P-value <0.05 is labeled. Patients with bone pain development throughout the treatment cycles are shown in whole (C) or per cycle (D). Error bars indicate standard deviation. Peg-GCSF, pegylated granulocyte colony-stimulating factor; QOL, quality of life; QLQ-C30, 30-item Quality of Life of Cancer Patients questionnaire.
専門家コメント：臨床的意義
このフェーズ2試験の結果は、mFOLFIRINOXを受ける膵臓癌患者でのペグ-GCSF一次予防の日常的な使用に対する強力な証拠を提供しています。臨床的には、3-4度の好中球減少症の発生率がほぼ40%から3%未満に低下することは革命的です。これは、医師がより確実に化学療法の全用量を投与できるようにし、特に治療の有効期間が短い膵臓癌において重要です。
メカニズムの洞察
ペグテオグラスチムは、ヒト再構成G-CSFのペグ化形であり、好中球前駆細胞の生存、増殖、分化を刺激します。ペグ化により薬物の半減期が延長され、1サイクルあたり1回の投与が可能になります。mFOLFIRINOXによる骨髄の細胞障害の最悪期（約24-72時間後）に4日に投与することで、試験はタイミングを最適化し、骨髄を救済しました。
ガイドラインのギャップ解消
伝統的に、一次予防はFNのリスクが20%を超えるレジメンに対してのみ行われてきました。しかし、この試験は、FNのリスクが低くても、3-4度の好中球減少症のリスクが十分に高く、介入が必要であることを示しています。QOLスコアの改善は、患者中心のケアを支持する強力な論拠であり、予防を単なる安全対策ではなく、患者の機能状態を維持するための支援ケアの基準と見なすべきであることを示唆しています。
研究の制限と考慮事項
結果は堅牢ですが、いくつかの制限点を認識する必要があります。これはオープンラベルのフェーズ2試験であり、サンプルサイズは比較的小さい（n=77）です。主要評価項目は高い統計的有意性で達成されましたが、生存利益を確認するためには大規模なフェーズ3試験が必要です。さらに、試験は最初の8サイクルに焦点を当てています。この特定の集団における継続的なペグ-GCSF使用の長期的な経済的影響と、FN関連の入院治療のコストとの比較については、さらなる薬経済学的分析が必要です。
結論
この無作為化試験は、切除不能の膵臓癌患者のmFOLFIRINOX治療におけるペグ-GCSF一次予防の標準治療への組み込みの強い理由を提供しています。重篤な好中球減少症をほぼ排除し、生活の質を大幅に向上させることで、一次予防は効果的な治療の大きな障壁を解決します。膵臓癌の化学療法計画において、医師は患者の安全とウェルビーイングを確保するためにこれらの結果を考慮するべきです。
資金提供と試験登録
本研究は、GC Biopharma Corp.、Severance Hospital Research Fund for Clinical Excellence、韓国政府（MSIT）が支援するNational Research Foundation of Korea（NRF）からの助成金によって支援されました。試験はClinical Research Information Service（CRIS, KCT0006536）とClinicalTrials.gov（NCT06353581）に登録されています。
参考文献
- Lee CK, Kim I, Seo DH, et al. Pegylated granulocyte colony-stimulating factor primary prophylaxis versus no prophylaxis in patients with unresectable pancreatic cancer treated with modified-FOLFIRINOX: a randomized, open-label, multicenter, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2025;90:103646.
- Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-1825.
- Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v111-v118.
