ハイライト
- EPVS負荷は、アルツハイマー病の病理学的変化を示す初期血清バイオマーカー（リン酸化タウ（p-tau181）、神経フィラメント軽鎖（NfL）、アストロサイトの細胞間質タンパク質（GFAP））と強く関連しており、神経炎症と神経変性を示唆している。
- EPVSとアミロイドβ42/40比との逆相関は、前臨床段階および軽度認知機能障害段階での血管寄与がアミロイド病理に影響を与えていることを示唆している。
- EPVSは視覚空間機能と実行機能の認知機能障害と強力な関連があり、特に軽度認知機能障害（MCI）患者において顕著である。
- EPVS評価をルーチンMRIプロトコルに組み込むことで、多様な集団における早期AD検出と患者分類が向上する可能性がある。
背景
アルツハイマー病（AD）は、世界中で最も一般的な神経変性疾患であり、認知症の主な原因となっている。この病気は、アミロイドβ（Aβ）の蓄積、タウのリン酸化、神経炎症、そして重要な点として、神経細胞損傷を悪化させる血管寄与を含む複雑な病理生理学を有している。脳小血管病（CSVD）は、小動脈と静脈の異常によって特徴付けられ、脳灌流とクリアランスメカニズムの乱れを通じてADの病理を増悪させる。
拡大周囲血管空間（EPVS）は、脳内深部組織を貫通する血管を取り巻く液体充填空間であり、グリフマティッククリアランスの重要な経路を担っている。EPVSの拡大は、MRI上で可視化され、CSVDの特徴的な所見であり、血管機能不全と神経変性過程を結びつける可能性のある神経画像診断バイオマーカーとして注目されている。しかし、特に多民族コホートにおいて、EPVSが早期ADの血清バイオマーカーと臨床的な認知機能低下との関連については、十分に調査されていない。
主要な内容
アルツハイマー病におけるEPVS研究の時系列的発展
初期の観察研究では、高齢者の画像診断で偶発的にEPVSが発見された。その後、EPVSは小血管病変と認知機能低下との関連が明らかになり、神経画像診断とバイオマーカー定量の進歩により、EPVS負荷が白質高信号（WMH）、空洞、微小出血などの脳血管病変マーカーと相関することが確認された。
近年、血液を用いたバイオマーカー（BBM）——アミロイドβの同量体、リン酸化タウ、神経フィラメント軽鎖、アストロサイトの細胞間質タンパク質——が導入され、ADに関連する病理変化と神経炎症を最小侵襲的に定量することが可能になった。シンガポールのバイオマーカーと認知機能研究（2022-2024年）は、東南アジアの大規模コホートにおける基底核EPVSとBBM、神経心理機能との関連を探索することで、この分野をさらに推進している。この研究は、欧米や北米の既存研究を補完し、多民族間の適用可能性と早期病期を強調している。
EPVSと血清バイオマーカー、認知機能結果との関連を示す証拠
979人の参加者（平均年齢58.2歳、女性60.7%）において、EPVS負荷は、アストログリアーゼと神経炎症のマーカーであるGFAP（ρ=0.166, p<0.01）、神経軸索損傷を反映するNfL（ρ=0.169, p<0.01）、タウ病理を示すリン酸化タウ181（p-tau181; ρ=0.087, p<0.01）と中程度の正の相関を示した。一方、EPVS負荷はアミロイドβ42/40比（ρ=-0.077, p<0.05）と逆相関を示し、アミロイド沈着を示唆していた。
年齢、性別、教育歴、認知診断、APOE ε4遺伝子型を調整した多変量回帰モデルでは、MCI患者においてCSVDマーカーの中でEPVSがアミロイド病理と最も強い関連を示した（OR 1.877, p=0.035）。特に、EPVS負荷が高いほど、ブロックデザインテストで測定される視覚空間機能と実行機能が低下することが示され、その臨床的重要性が支持された（OR 0.182, p=0.035）。
CSVDマーカーの比較評価
EPVS負荷は、白質高信号、空洞、微小出血などの他のCSVDマーカーと相関していたが、特に早期認知機能障害においてアミロイド病理との最強の関連を示していた。これは、EPVSが伝統的なCSVD画像診断所見よりも、血管とADの病理過程をより敏感に橋渡しする神経血管バイオマーカーであることを示している。
翻訳と方法論的進展
本研究では、EPVSや他のCSVDマーカーの視覚評価スケールと、オリゴマー型アミロイドやリン酸化タウバリエントを検出可能な高度な血漿バイオマーカー試験を組み合わせた。正常認知から主観的認知機能低下、MCIまでのスペクトラム全体での認知情報の統合により、病気経過に沿った詳細な分析が可能となった。
このマルチパラメトリックアプローチは、翻訳神経画像診断とバイオマーカー研究の例を示し、多様な臨床研究設定や集団に適応可能な方法を促進している。
専門家コメント
EPVSのような血管画像診断マーカーとAD病理の血清バイオマーカーとの一致は、血管機能不全がADの病態発生に果たす役割がますます認識される中で、優雅に支持している。EPVSは、グリフマティッククリアランスメカニズムの障害を反映しており、アミロイドとタウの凝集、慢性神経炎症に寄与していると考えられる。
以前の研究、特にメタアナリシスでは、EPVSと認知機能低下との関連が示唆されていたが、シンガポールの研究は、大規模かつ多民族のコホートを対象としているため、一般化可能性の証拠が強化されている。GFAPとNfLとの相関は、周囲血管空間の拡大が進行中の神経変性過程と関連することを生物学的に説明可能であることを強調している。
しかし、横断的研究設計のため因果関係の解釈には制限がある。縦断的研究が不可欠であり、EPVS負荷がその後の認知機能低下やAD認知症への進行を予測するかどうかを確認する必要がある。また、EPVSの定量方法の標準化は、MRIプロトコルや評価スケールの違いにより課題となっている。
臨床ガイドラインにはまだEPVS評価がルーチンのAD診断画像に組み込まれていないが、これらの知見は、特に早期検出が重要となる記憶クリニックや研究コホートでの組み込みを提唱している。血漿バイオマーカーパネルとの統合は、実現可能性と患者の受け入れやすさを高める。
今後の研究では、EPVSとグリフマティック機能不全、血管再構築、血脳バリアの整合性を結ぶメカニズム経路を探求すべきである。血管健康を標的とした介入研究では、EPVSが代替アウトカム指標として有用である可能性がある。また、他の民族や臨床表現型を対象とした検証の拡大により、予測モデルが洗練されることだろう。
結論
現在の証拠は、拡大周囲血管空間が、脳小血管病と早期アルツハイマー病の両方を反映する有望な神経画像診断バイオマーカーであることを示している。EPVS負荷が神経炎症、タウ病理、アミロイド代謝異常の血清バイオマーカーと認知機能低下との関連性は、その翻訳的意義を強調している。
EPVS評価をルーチンMRIプロトコルに組み込むことで、特に多民族集団における早期ADの特定とリスク分類が改善される可能性がある。多モダリティ画像診断、体液バイオマーカー、認知指標を統合した縦断的研究は、EPVSの予後価値を明確にし、血管機能不全が神経変性にどのように関与するかを解明するために不可欠である。
この多次元バイオマーカーフレームワークは、伝統的なアミロイドとタウの病理に加えて、血管寄与を対象とするアルツハイマー病の個別化医療の進歩に希望をもたらす。
参考文献
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