ハイライト
エリブルチンは、転移性血管肉腫で17%、上皮様血管内皮腫（EHE）で33%の客観的奏効率（ORR）を達成しました。
重篤な前治療を受けた患者集団においても臨床効果が観察され、85%の患者が紫杉系薬剤の前治療を受けていることが確認されました。
一部の患者では、進行時間（TTP）比が1.3を超えることが示され、前の治療線に比べて優れた疾患制御が示唆されました。
序論：希少な血管肉腫の課題
血管肉腫（血管肉腫や上皮様血管内皮腫（EHE）を含む）は、血管内皮またはリンパ細胞から発生する希少で多様な悪性腫瘍群です。血管肉腫は、侵襲的な病態、高い再発率、そして不良な予後で知られています。紫杉系薬剤（パクリタキセルなど）やアントラサイクリン系薬剤が標準の第一線治療とされていますが、多くの患者は最終的に耐性を発症し、その後の治療選択肢が限られます。EHEは、血管肉腫に比べてしばしばより緩慢ですが、予測不能であり、転移性の状況では侵襲的に振る舞うことがあります。全身療法の世界的な標準治療が確立されていないため、EHEの治療は困難です。
血管内皮細胞は、移動や管腔形成のためにミクロチューブルの動態に強く依存しています。そのため、ミクロチューブルを標的とする薬剤は長年にわたり治療的な関心の焦点となっています。しかし、患者が紫杉系薬剤で進行すると、耐性を制御する生物学的経路がしばしば他の従来のチューブリン安定化剤の効果を制限します。これは、これらの耐性メカニズムを回避できる新しい薬剤に対する重要な未充足のニーズを作り出します。
薬理学的根拠：エリブルチンの独自の作用機序
エリブルチンメシル酸塩は、海洋海綿Halichondria okadaiから分離された天然産物ハリコンドリンBの合成アナログです。紫杉系薬剤とは異なり、エリブルチンはミクロチューブルを安定化するのではなく、ミクロチューブルの動態を阻害する独自の作用機序を持っています。具体的には、プラス端にある高親和性部位に特異的に結合し、成長期を阻害しながら短縮期には影響を与えません。これにより、非生産的な集合体へのチューブリンの隔離が起こり、G2-M期に不可逆的なミトーシスブロックが引き起こされ、その後アポトーシスが生じます。
抗ミトーシス効果に加えて、エリブルチンは血管再構築や上皮-間葉系転換（EMT）の逆転などの非ミトーシス効果も示しています。血管腫瘍では、これらの二次効果が特に重要であり、腫瘍の灌流改善や腫瘍微小環境の変化により転移の抑制が期待されます。この二重の作用機序が、エリブルチンを血管肉腫やEHEの試験候補薬として科学的な基礎を提供しています。
研究デザインと方法論
本研究は、転移性または再発性血管肉腫とEHE患者におけるエリブルチンの有効性と安全性を評価するために実施された2つの並行したフェーズ2試験のプール解析でした。参加者は18歳以上の組織学的に確認された疾患を持つことが必要でした。治療方案は、21日周期の1日目と8日に1.4 mg/m2の用量で静脈内投与されるエリブルチンでした。
主要評価項目はRECIST 1.1基準による客観的奏効率（ORR）でした。副次評価項目には無増悪生存期間（PFS）、安全性、進行時間（TTP）比が含まれました。TTP比（TTP2/TTP1）は、エリブルチンでの疾患制御期間（TTP2）を直前の治療での制御期間（TTP1）と比較したもので、比率が1.3を超えることは、遅いラインの肉腫試験で臨床的に意味のある薬剤活性の指標とされています。
結果：血管肉腫での臨床効果
転移性血管肉腫の患者23人が評価可能でした。この集団は、85%が紫杉系薬剤に曝露されているという著しい前治療歴を持っていました。それにもかかわらず、エリブルチンは顕著な活動性を示しました。血管肉腫群のORRは17%でした。さらに、23人のうち6人（26%）が6ヶ月以上持続的な疾患安定（SD）を達成しました。紫杉系薬剤抵抗性の血管肉腫は通常、非常に不良な予後を持ち、その後の細胞障害性薬剤に対する反応が限定的であるため、これらの知見は特に重要です。
一部の患者における反応の持続性は、エリブルチンが紫杉系薬剤との完全なクロス耐性を共有していないことを示唆しており、これはおそらくチューブリンタンパク質上の独自の結合部位によるものです。これにより、標準的な選択肢を尽くした患者にとって、第二または第三線治療の候補となる可能性があります。
結果：上皮様血管内皮腫（EHE）での効果
EHE群には6人の患者が含まれていました。極めて希少な疾患であるため、サンプルサイズは小さかったものの、結果は有望でした。ORRは33%（6人のうち2人）でした。注目に値するのは、6人のうち2人が12ヶ月以上エリブルチン治療を継続していたことです。EHEには確立された全身療法がないため、これらのデータは、より大規模で国際的な共同試験でのさらなる調査の信号を提供しています。
安全性と忍容性プロファイル
本研究におけるエリブルチンの安全性プロファイルは、乳がんや脂肪肉腫などの他の適応症での既知の毒性プロファイルと一致していました。最も一般的な有害事象には、好中球減少症、疲労、末梢神経障害が含まれていました。ほとんどの毒性は、用量遅延や減量によって管理可能でした。新たな予期せぬ安全性の兆候は見られず、1.4 mg/m2の投与スケジュールが、化学療法の前のラインで弱っている可能性のある血管肉腫患者でも耐容性があることが確認されました。
専門家コメント：知見の文脈化
本フェーズ2試験の結果は、進行性血管肉腫の管理に関する限られた証拠基盤に重要な追加となります。5人の患者でTTP2/TTP1比が1.3を超えたことは特に説得力があります。進行性の転移性疾患では、後続の治療ラインが通常、以前の治療よりも短い制御期間をもたらすため、前の治療ラインを超えて進行時間を延長できる薬剤は医師にとって高い関心の対象となります。
しかし、試験には制限があり、主にサンプルサイズが小さいことと単群設計であることが挙げられます。ORRは有望ですが、血管肉腫はその多様性で知られており、例えば皮膚血管肉腫は内臓や放射線誘発性血管肉腫とは異なる行動を示すことがあります。今後の研究では、これらの腫瘍の遺伝的ドライバー（放射線誘発性症例のMYC増幅やEHEのWWTR1-CAMTA1融合など）に焦点を当てた反応のバイオマーカーを同定することを目指すべきです。これにより、エリブルチンから最大の利益を得られる可能性が高い患者を選択することができます。
結論
結論として、エリブルチンは、転移性血管肉腫とEHE患者において有意な臨床効果と管理可能な安全性プロファイルを示しています。紫杉系前治療患者での効果は、非クロス耐性治療選択肢の可能性を示しています。より大規模な確認試験が必要ですが、これらの知見は、これらの難治性の血管悪性腫瘍の救済設定でのエリブルチンの使用を支持しています。
参考文献
Cote GM, Aberoumand M, Choy E, et al. A Phase 2 Study of the Eribulin in Patients with Metastatic Angiosarcoma and Epithelioid Hemangioendothelioma (EHE). Clin Cancer Res. 2026 Jan 2. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-3362. PMID: 41481257.
Schöffski P, et al. Eribulin versus dacarbazine in previously treated patients with advanced liposarcoma or leiomyosarcoma: a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2016;387(10028):1629-1637.
