導入：リヒター変異における未充足のニーズ
リヒター変異（RT）は、現代血液学における最も困難な課題の一つです。慢性リンパ性白血病（CLL）または小細胞リンパ腫（SLL）から急進展した侵襲性リンパ腫—主に弥漫性大B細胞リンパ腫（DLBCL）—と定義され、極めて予後不良と関連しています。従来、RT患者の中央生存期間は6〜12ヶ月しかありませんでした。これに加えて、コバレントBTK阻害薬の既往治療を受けた患者やTP53変異やdel(17p)を持つ患者の予後はさらに悪化します。
標準的な化学免疫療法レジメン（R-CHOPなど）は、この患者集団において持続的な奏効を提供できないことが多いため、従来の抵抗メカニズムを回避する新しい治療戦略に対する臨床的な緊急性があります。EPCORE CLL-1試験では、初めての皮下投与CD3×CD20二重特異性抗体であるエポリタマブの単剤療法をRT患者に対する治療として評価しました。
研究デザインと患者集団
EPCORE CLL-1試験（NCT04623541）は、国際的に24施設で実施された多施設、オープンラベル、第1b/2相試験です。本試験は、エポリタマブの単剤療法と他の薬剤との併用療法を評価するための複数の拡大グループで設計されました。本報告では、特にグループ2Aに焦点を当て、エポリタマブ単剤療法を評価しています。
患者の適格性と基線特性
対象患者は、組織学的に確認されたRT（DLBCLサブタイプ）があり、ECOGパフォーマンスステータスが0〜2の成人でした。注目に値するのは、最大2回までのRT指向治療を受けた患者も対象とされた点です。
2021年10月から2025年3月までに42名の患者が登録されました。中央年齢は69歳でした。基線特性は高リスクの患者集団を反映していました。CLL診断からRTまでの中央時間は7.6年で、コホートの50%がRTに対する最初の治療としてエポリタマブを受けました。さらに、基線時にTP53変異またはdel(17p)を持つ患者は48%（42人中20人）で、通常は従来の治療に反応しにくいサブグループです。
治療プロトコル
エポリタマブは、サイトカイン放出症候群（CRS）のリスクを軽減するために、段階的増量スケジュールを使用して皮下投与されました。段階的増量期の後、患者はサイクル1〜3では週1回48 mg、サイクル4〜9では2週間に1回、その後は4週間に1回のフル用量を投与されました。疾患進行または耐えられない毒性が発生するまで継続投与されました。
主要な知見：有効性と臨床奏効
本研究の主要評価項目は、Lugano 2014基準に基づく研究者評価の全体奏効率（ORR）でした。本研究は、30%のORRを帰無仮説、50%のORRを対立仮説として検証するように設計されました。
全体奏効率
中央観察期間22.9ヶ月時点で、42人の患者のうち20人が奏効し、ORRは47.6%（95% CI 32.0〜63.6）でした。この結果は、事前に設定された50%の対立仮説にはわずかに届きませんでしたが、この難治性患者集団における歴史的な基準に対して臨床的に有意な改善を示しています。
サブグループ別の奏効率
事前に設定されたサブグループ解析データは、薬剤の活性についてより深い洞察を提供しました：
1. 初回RT治療：RTに対する最初の治療としてエポリタマブを受けた患者では、ORRは57.1%（21人中12人）でした。
2. 2次治療以降：以前のRT指向治療に失敗した患者では、ORRは38.1%（21人中8人）でした。
3. 高リスク遺伝子：TP53変異またはdel(17p)を持つ患者のサブセットでは、ORRは40%（20人中8人）で、依然として強固でした。
これらの知見は、エポリタマブが、しばしば化学療法を無効にするゲノム不安定性が存在する場合でも活性を維持することを示唆しています。
安全性と忍容性プロファイル
EPCORE CLL-1試験におけるエポリタマブの安全性プロファイルは、他のB細胞性悪性腫瘍における二重特異性抗体の報告と一致していました。
有害事象
頻度の高い3〜4級有害事象は血液学的であり、好中球減少症（45%）、貧血（38%）、血小板減少症（38%）が含まれていました。感染症は21%の患者で報告され、肺炎は10%、COVID-19は5%で発生しました。3件の致死的有害事象（敗血症、脳血管障害、疾患進行による全般的健康悪化）が発生しましたが、これらは研究者により試験治療とは関連ないと判断されました。
免疫関連毒性
サイトカイン放出症候群（CRS）は86%の患者で発生しました。しかし、これらの事象の大多数は低グレードで、3級CRSは7%の患者にのみ見られ、4級または5級の事象は報告されていませんでした。CRS発症までの中央時間は段階的増量スケジュールと一致し、予測可能な管理が可能でした。
免疫効果細胞関連神経毒性症候群（ICANS）は12%の患者（42人中5人）で観察され、すべて1級または2級でした。臨床的な腫瘍溶解症候群（TLS）は稀で、コホートの5%（1〜2級）で発生しました。
専門家の解説：データの解釈
主要評価項目は厳密には50%の対立仮説に達しませんでしたが、臨床界はこれらの結果を慎重な楽観主義で捉えています。リヒター変異という治療オプションが限られており、一般的に予後が悲観的な状況下で、単剤療法で約48%のORRは著しい成果です。
生物学的根拠
エポリタマブのRTにおける有効性は、ホストT細胞を直接CD20陽性の悪性細胞に標的化する能力に基づいています。このメカニズムはDNA損傷応答経路（TP53欠失によりRTでしばしば変異する）に依存しないため、化学療法への抵抗を回避します。皮下投与は、静脈内二重特異性抗体と比較して、物流面での利点とより制御されたサイトカイン放出プロファイルを提供します。
研究の制限点
本研究の主な制限点は、単一群デザインと比較的小規模なサンプルサイズ（n=42）です。これは、RTのようなまれで侵襲性の高い疾患では一般的です。また、研究者評価のORRは中央独立評価と若干異なる可能性がありますが、臨床的な信号は明確です。
結論と今後の方向性
EPCORE CLL-1試験は、エポリタマブ単剤療法が、高リスク遺伝子変異や既往治療のあるリヒター変異患者において、臨床的に意味のある抗腫瘍効果を提供することを示しています。予測可能なCRSとICANSを特徴とする管理可能な安全性プロファイルは、この侵襲性の高い疾患の治療選択肢としての潜在的な役割を支持します。
今後の研究では、エポリタマブと他の薬剤（グループ2Bではレナリドミド、グループ2CではR-CHOP）の組み合わせ療法が奏効率と持続性をさらに向上させることができるかどうかを探索する予定です。現時点では、エポリタマブは、血液学で最も治療が難しい疾患の一つに対する有望な追加治療となり得ます。
資金提供と試験登録
本試験はGenmab A/SとAbbVieによって資金提供されました。ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04623541。
参考文献
1. Kater AP, Janssens A, Eradat H, et al. Epcoritamab monotherapy for Richter transformation (EPCORE CLL-1): findings from a single-arm, multicentre, open-label, phase 1b/2 trial. Lancet Haematol. 2026;13(1):e8-e21.
2. Lugano 2014 criteria for response assessment in lymphoma. Journal of Clinical Oncology.
3. Rossi D, et al. The genetics of Richter transformation. Blood. 2018.
