序論
非小細胞肺がん（NSCLC）の上皮成長因子受容体（EGFR）変異は、特定の標的療法に関連した一般的なサブタイプです。初期の反応性にもかかわらず、耐性メカニズムがしばしば発生し、新たな治療戦略が必要となります。最近、EGFRとMETを標的とする二重特異性抗体であるAmivantamabと、第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬であるLazertinibの組み合わせが、特に未治療の場合に有望なアプローチとして注目されています。
研究背景と目的
以前の臨床試験では、AmivantamabとLazertinibの組み合わせが、EGFR変異型NSCLCにおいてOsimertinibと比較して無増悪生存期間（PFS）を大幅に改善することが示されました。中間PFSの利益は明確でしたが、全生存期間（OS）——重要なエンドポイント——に関するデータは未確定でした。この第3相試験は、これらのPFS改善が有意なOS利益にどのように影響するかを評価し、将来の治療パラダイムを形成することを目的としています。
研究設計と方法
この無作為化対照第3相試験では、未治療の局所進行または転移性NSCLCで一般的なEGFR変異（エクソン19欠失またはL858R置換）を持つ患者が登録されました。参加者は2:2:1の割合で、Amivantamab-Lazertinibの組み合わせ、単独Osimertinib、または単独Lazertinibのいずれかを受けました。
主要エンドポイントには、無増悪生存期間と全生存期間（無作為化から任意の原因による死亡まで）が含まれました。その他の評価には、安全性と忍容性が含まれます。中央値追跡期間は約37.8ヶ月で、堅牢な縦断データが提供されました。
主要な知見と結果
本試験には1074人の患者が登録され、組み合わせ群とOsimertinib群に各429人、Lazertinib群に216人がランダムに割り付けられました。主な結果は以下の通りです：
– Amivantamab-Lazertinib群の中央値全生存期間は、Osimertinib群よりも有意に長かったです（ハザード比 [HR] 0.75；95% CI 0.61〜0.92；P=0.005）。3年生存率は60％対51％でした。
– 臨床的なカットオフ時点では、組み合わせ療法を受けている患者の38％が治療を継続していましたが、Osimertinib群では28％でした。これは持続的な病勢制御を示しています。
– 中央値PFSの分析では、組み合わせ療法により著しい延長が見られました（23.7ヶ月対16.6ヶ月；HR 0.70；P<0.001）。
– 効果率は類似していました（約86％）が、組み合わせ療法の効果持続期間が有意に改善しました（中央値25.8ヶ月対16.8ヶ月）。
安全性に関しては、Amivantamab-Lazertinib群で3度以上の副作用がより頻繁に発生しました（80％対Osimertinib群の52％）。一般的な毒性には、皮膚発疹、静脈血栓塞栓症、インフュージョン関連反応が含まれ、既知の安全性プロファイルと一致しました。重要なことに、長期追跡調査中に新しい安全性シグナルは確認されませんでした。
臨床的意義と限界
Amivantamab-Lazertinibの全生存期間の利益は、EGFR変異型NSCLCに対する一次治療としての可能性を強調しています。高グレードの副作用の発生率の増加は、慎重な患者選択と管理を必要としますが、生存上の優位性を否定するものではありません。
結果は説得力がありますが、限界としては潜在的な選択バイアスや多様な患者集団への一般化可能性が挙げられます。さらなる実世界研究とバイオマーカー解析により、患者の層別化とアウトカムの最適化が可能となるでしょう。
結論
本試験は、未治療のEGFR変異型NSCLCにおいて、AmivantamabとLazertinibの組み合わせがOsimertinibよりも有意な生存利益をもたらすことを確認し、この戦略を新しい標準治療として推奨します。ただし、効果と毒性のバランスを取ることが重要であり、個別化された治療計画の重要性を強調します。
資金提供と試験情報
Janssen Research and Developmentによって資金提供され、本試験はClinicalTrials.gov（NCT04487080）に登録されており、標的肺がん療法における重要な進歩を反映しています。
参考文献
Yang JC, Lu S, Hayashi H, et al. Overall Survival with Amivantamab-Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2025; 391:1486-1498.
Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024; 391: 1486-1498.
