ハイライト
PanACEA-DECODE-01試験は、より安全な結核（TB）治療の追求における重要なマイルストーンを示しています。主なハイライトは以下の通りです：
- デルパゾリド1200mgを1日1回投与することが最適用量であり、最大の微生物学的活性を提供します。
- デルパゾリドをベダキリン、デラマニド、モキシフロキサシン（BDM）の基本治療に追加することで、BDM治療のみと比較して38%速い細菌負荷減少が観察されました。
- 重要な点として、末梢神経障害や視覚神経障害などの典型的なオキサゾリジノンクラスの毒性が報告されませんでした。これらの毒性は、リネゾリドの使用を制限する要因となっています。
- 薬物動態-薬理学（PK-PD）モデリングによると、臨床効果の目標は1日当たりの総曝露量（AUC0-24）が50 mg/L・hであることが示唆されています。
結核治療におけるオキサゾリジノンのジレンマ
数十年にわたり、耐性結核の治療は効果的な抗菌薬クラスの数が限られているために妨げられてきました。オキサゾリジノン、特にリネゾリドの導入は、多剤耐性（MDR）および広範耐性（XDR）結核の管理を革命化しました。リネゾリドは非常に効果的ですが、二面性があります。長期投与では、骨髄抑制（貧血、白血球減少、血小板減少）や不可逆的な末梢神経障害や視覚神経障害などの重篤な副作用が頻繁に起こります。これらの毒性は、しばしば用量の削減や早期中止を必要とし、全体の治療効果を損なうことがあります。
その結果、世界保健における最優先課題の一つとして、より安全なオキサゾリジノンの開発が進められています。デルパゾリド（旧LCB01-0371）は、クラスの強力なタンパク質合成阻害作用を維持しながら、線粒体でのタンパク質合成に対するオフターゲット効果を最小限に抑えるように設計された新しいオキサゾリジノンです。PanACEA-DECODE-01試験は、デルパゾリドがこの臨床的な約束を果たすことができるかどうかを評価するために設計されました。
試験デザインと方法論
PanACEA-DECODE-01試験は、前向き、無作為化、オープンラベル、第2b相、多施設、用量探索試験でした。タンザニアと南アフリカの5つのサイトで実施され、新たに診断された塗抹陽性肺結核の成人76人（18-65歳）が参加しました。参加者は40-90kgの体重が必要でした。
試験は複雑な5アームデザインを用いて最適用量を特定しました。参加者は無作為に（1:1:1:1:1）以下のいずれかに割り付けられました：デルパゾリドなし（D0）、または400mgを1日1回（D400）、800mgを1日1回（D800）、1200mgを1日1回（D1200）、または800mgを1日2回（D800BD）。すべてのアームは、ベダキリン（最初の14日間は1日400mg、その後は週3回200mg）、デラマニド（1日2回100mg）、モキシフロキサシン（1日1回400mg）という標準的な基本治療を受けました。この基本治療は、非常に強力な現代的なレジメンであり、デルパゾリドによる追加効果の検出が困難な挑戦となりました。
無作為化は、細菌負荷（GeneXpertサイクル閾値）、臨床サイト、HIVステータスによって層別化され、バランスの取れたグループを確保しました。主要な効果評価の目的は、細菌負荷の変化に基づく曝露-反応モデルの開発であり、液状培養マイコバクテリア成長指標管（MGIT）システムでの陽性化までの時間（TTP）を測定しました。このアプローチは、従来の培養転換状態の二進評価よりも細かい細菌殺傷の評価を可能にしました。
主要な知見：効果と最適用量
主要分析は修正されたインテンション・トゥ・トリート人口に焦点を当てました。PK-PDモデリングは、デルパゾリドのレジメンへの貢献を明確に示しました。モデルは、最大の微生物学的活性が1日当たりの総曝露量（AUC0-24）が約50 mg/L・hで達成されることを推定しました。この曝露レベルは、1200mgを1日1回投与する用量で最も近づくことができました。
デルパゾリドを追加したレジメンと対照群（D0）を比較すると、1200mg用量では細菌負荷の減少が38%速かった（95% CI 4-83；p=0.025）ことが示されました。これは、統計的に有意な細菌のクリアランスの加速を示しており、ベダキリンやデラマニドなどの他の非常に強力な薬剤と組み合わせても、デルパゾリドが有意な抗マイコバクテリア効果をもたらすことを示唆しています。
二次アウトカムとしては、持続的な培養転換までの時間（TSCC）が評価されました。試験は個々のアーム間でTSCCに有意差を示すための十分な検出力を持っていませんでしたが、すべてのデルパゾリド含有群を合わせた解析では、対照群と比較して培養転換のハザード比が1.53（95% CI 0.84-2.76）でした。この傾向は、デルパゾリドの効果をさらに支持していますが、この第2b相試験の比較的小規模なサンプルサイズにより、この特定のエンドポイントに対する統計的検出力が制限されていました。
安全性と忍容性：重要なブレイクスルー
DECODE-01試験から得られた最も有望な結果は、デルパゾリドの安全性プロファイルに関するものです。16週間の治療期間中の累積毒性のリスクは、どのデルパゾリド群でも観察されませんでした。特に、末梢神経障害や視覚神経障害の症例は報告されていません。また、一部のオキサゾリジノンで知られるチラミン昇圧反応の一貫した副作用も報告されていません。
薬物関連の重大な副作用（SAE）は、最高曝露群（D800BD）で2件報告されました。1人の被験者は胃炎、もう1人は貧血を発症しました。貧血は、非常に高い個人のAUC0-24を持つ患者で観察され、過度の曝露を避けるために用量の最適化が重要であることを再確認しました。D800群で一時的な中等度の中性球減少症が1回観察されましたが、これは蓄積性のオキサゾリジノン毒性の特徴とは異なりました。これらの結果は、推奨用量である1200mgを1日1回投与することで、デルパゾリドがリネゾリドベースの治療で長年問題となってきた重篤な毒性を避けられることを示唆しています。
専門家のコメント：臨床的意義と今後の方向性
PanACEA-DECODE-01試験の結果は、今後の耐性結核治療レジメンの設計に大きな影響を与えます。現在、WHOが推奨する耐性結核の治療レジメン（BPaLM：ベダキリン、プレトマニド、リネゾリド、モキシフロキサシン）は、リネゾリドに大きく依存しています。しかし、リネゾリドの毒性により、医師は用量を600mgから300mgに減らしたり、最初の数ヶ月後で薬物を完全に中止せざるを得ないことがあります。より安全なオキサゾリジノンであるデルパゾリドは、治療期間中を通じて完全な治療用量で投与できる可能性があり、治療成功率の向上やさらなる耐性の発生防止に寄与する可能性があります。
この試験でTTPとPK-PDモデリングを使用したことは、第3相試験での用量選択の堅固なフレームワークを提供しました。1200mg QDが曝露-反応曲線上でEmax（最大効果）に達し、かつ良好な安全性マージンを維持することを示すことで、研究者たちは次段階の臨床開発の明確な道筋を提供しました。ただし、これは比較的小規模な第2b相試験であり、より大規模な第3相試験が必要です。これらの結果の確認と、長期的なアウトカム、再発率の評価が必要です。
結論
デルパゾリドは、肺結核の薬物療法における有望な進歩を代表しています。強力な基本治療レジメンに有意な追加効果を示し、歴史的なデータと比較して優れた安全性プロファイルを維持することで、デルパゾリドは重要な未充足の医療ニーズに対処しています。PanACEA-DECODE-01試験は、1200mgを1日1回投与することが最適用量であることを成功裏に特定しました。これらの結果が大規模な集団で再現される場合、デルパゾリドは、薬剤感受性結核と薬剤耐性結核の両方に対するより安全で効果的な短期治療の基盤となる可能性があります。
資金提供と試験登録
本研究は、LigaChem Biosciences、EDCTP2プログラム（欧州連合による支援）、ドイツ連邦教育研究省、ドイツ感染症研究センター、スイス教育・研究・革新省、オランダ科学研究機関により資金提供されました。本試験はClinicalTrials.govに登録されており、登録番号はNCT04550832です。
参考文献
Minja LT, van der Feltz I, Manyama C, et al. Delpazolid in combination with bedaquiline, delamanid, and moxifloxacin for pulmonary tuberculosis (PanACEA-DECODE-01): a prospective, randomised, open-label, phase 2b, dose-finding trial. Lancet Infect Dis. 2025 Nov;25(11):1219-1229. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00289-0.
