ハイライト
- 未定の可能性を持つクローン性造血（CHIP）は、70歳以上の地域在住成人の23%に影響を及ぼします。
- この高齢者コホートでは、CHIPが主要な悪性心血管イベント（MACEs）のリスク増加とは関連していませんでした。
- CHIP保有者は、非保有者と比較して、臨床的に重要な出血のリスクが若干高いことが示されました。
- 低用量アスピリンは、CHIPを持つ参加者と持たない参加者の間で、心血管アウトカムや出血リスクに差異効果を示しませんでした。
研究背景
未定の可能性を持つクローン性造血（CHIP）は、明らかな血液学的悪性腫瘍なしに造血幹細胞に体細胞突然変異が存在することを指します。最近の証拠は、CHIPが炎症と動脈硬化を引き起こす変異クローンによって促進される可能性があるため、心血管疾患（CVD）と死亡リスクの増加と関連していることを示唆しています。しかし、高齢者におけるCHIPの臨床的意義と、CVD予防の中心的な役割を担うアスピリンの潜在的な予防効果は不明確です。アスピリンの利点は、特に高齢者において出血リスクとバランスを取る必要があります。この二次分析は、CHIPを持つ高齢者において低用量アスピリンがCVDイベントを減少させるかどうか、およびCHIPの存在に関連する出血リスクを検討しました。
研究デザイン
本調査は、ASPREE（高齢者におけるイベント減少のためのアスピリン）無作為化二重盲検プラセボ対照試験内の事前指定されたサブスタディーでした。親試験では、心血管イベントの既往、心房細動、貧血、または高出血リスクの状態を除いて、70歳以上の地域在住オーストラリア人19,114人が登録されました。そのうち、11,402人が基線時にCHIP分析のための血液サンプルを提供し、9,434人がこのサブスタディーの完全データを持ちました。参加者は、100 mgの日常的なアスピリンまたはプラセボを無作為に割り付けられ、試験期間中の中央値4.6年間、試験後の観察期間はランダム化から8.7年間追跡されました。評価エンドポイントには、主要な悪性心血管イベント（MACEs）と臨床的に重要な出血が含まれ、盲検専門委員会により評価されました。
主要な知見
基線時のCHIPの有病率は、変異アレル頻度（VAF）≥2%で23%、VAF ≥10%で5.6%でした。若年者や高リスクコホートでの以前の関連とは異なり、VAF閾値（2%-10% VAF: 調整ハザード比 [aHR] 0.84, 95% CI 0.68–1.03, P=0.09; ≥10% VAF: aHR 0.80, 95% CI 0.57–1.12, P=0.19）のいずれでも、CHIPはMACEsのリスク増加をもたらしませんでした。ただし、低いVAF閾値（2%-10% VAF: aHR 1.24, 95% CI 1.02–1.51, P=0.03）では、臨床的に重要な出血のリスクが統計的に有意に増加していましたが、VAF ≥10%（aHR 1.21, 95% CI 0.85–1.73, P=0.28）では有意ではありませんでした。
アスピリン療法に関しては、CHIP状態とアスピリンの効果との間に有意な相互作用は観察されませんでした。アスピリンは、CHIP保有者（2%-10% VAF: HR 1.40, 95% CI 0.77–2.53; ≥10% VAF: HR 1.33, 95% CI 0.52–3.37）や非保有者（HR 0.91, 95% CI 0.72–1.16）のMACEsを減少させず、またCHIP保有者（異質性P=0.91）の出血リスクを過度に増加させませんでした。これらの結果は、高齢者における一次予防のためのアスピリンのリスク・ベネフィットプロファイルがCHIPの存在によって影響を受けないことを示唆しています。
専門家のコメント
ASPREEサブスタディーは、比較的健康な高齢者集団におけるクローン性造血と心血管アウトカムの微妙な関係について新たな洞察を提供しています。以前の研究ではCHIPが心血管リスクを増強することが示されていましたが、本研究の関連性の欠如は、年齢、併存疾患、またはCHIPクローンの特性と負荷の違いを反映している可能性があります。CHIPの存在に関連する若干の出血リスクの増加は、さらなるメカニズム的な探求が必要であり、変異造血機能や炎症経路が関与している可能性があります。
重要なのは、アスピリンの抗炎症特性がCHIP保有者に特異的に利益をもたらすという仮説に挑戦する中立的な効果です。現在の臨床ガイドラインでは、CVDリスク評価やアスピリンの推奨にCHIPの状態を組み入れていませんが、これらのデータは、CHIP検出に基づくガイドラインの変更なしで既存のガイドラインに従うべきであることを支持しています。制限点には、高出血リスク個体を除外する試験の選択基準、基線時CHIP測定の依存性、縦断的モニタリングの欠如、および高VAFでの希少アウトカムに対する検出力の不足が含まれます。
結論
CVDイベントの既往のない70歳以上の高齢者において、CHIPは一般的ですが、主要な悪性心血管イベントのリスクを独立して増加させません。CHIPは、臨床的に重要な出血のリスクが若干高いことが関連しています。一次予防のための日常的な低用量アスピリンは、CHIPを持つ人々にとって追加の心血管保護をもたらさず、出血リスクを差別的に増加させません。これらの知見は、高齢者における心血管リスクマーカーとしてのCHIPの解釈に慎重である必要性を強調し、現時点ではルーチンのアスピリン療法の決定がCHIPの状態に依存すべきではないことを示唆しています。
資金提供と試験登録
ASPREE試験は、国立衛生研究所などからの助成金によって支援されました。この二次分析は、ASPREE研究者が実施しました。試験登録：ClinicalTrials.gov 識別子 NCT01038583。
参考文献
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- Jaiswal S, Ebert BL. Clonal hematopoiesis in human aging and disease. Science. 2019;366(6465):eaan4673.
- Bick AG, Pirruccello JP, Griffin GK, et al. Genetic interleukin 6 signaling deficiency attenuates cardiovascular risk in clonal hematopoiesis. Circulation. 2020;141(2):124–131.
- Institute for Clinical Evaluative Sciences and Canadian Hematology Society. Aspirin use in elderly: Benefits and risks—clinical guidelines. 2023.
