ハイライト
• NEJ045Aは、未治療の進行期小細胞肺がん（ES-SCLC）でパフォーマンスステータス（PS）が2-3の患者において、デュルバルマブとカルボプラチンおよびエトポシドの併用が可能であり、誘導治療完了率が事前に設定された閾値を超えることを示しています。
• 全体での1年生存率は43.4%（PS2では50%、PS3では18.2%）で、歴史的な予想より臨床的に有意義な利益があることを示唆しています。
• 3度以上の有害事象の発生率が高く（患者の93%）、治療中止率も21%であったことから、慎重な患者選択、個別化された用量調整、強力な支援ケアが必要であることが強調されています。
背景：臨床的必要性と根拠
進行期小細胞肺がん（ES-SCLC）は、早期に転移を伴う侵襲性の高い神経内分泌腫瘍で、化学療法には敏感ですが中央値生存期間は短いです。適応症患者（WHO/ECOG PS 0-1）に対する無作為化試験では、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）をプラチナ-エトポシドに加えることで生存率が改善し、デュルバルマブとプラチナ-エトポシドの併用が第一選択肢となりました（CASPIAN）。しかし、病勢、合併症、または年齢によりパフォーマンスステータス（PS 2または3）が悪い患者が多く存在し、これらの患者は主要試験から除外され、治療に関する証拠が不足しています。この脆弱集団における化学免疫療法の安全性と有効性に関する前向きデータの需要があります。
研究デザインと対象群（NEJ045A）
デザインと目的
NEJ045Aは、日本で実施されたオープンラベルの単一群フェーズ2試験で、未治療のPS 2または3のES-SCLC患者を対象としました。主要評価項目は忍容性で、デュルバルマブとカルボプラチンおよびエトポシドの4サイクルの誘導治療を完了した患者の割合として定義されました。主要な副次評価項目は1年生存率でした。本研究では、脆弱性に応じてカルボプラチン-エトポシドの初回用量を減量し、忍容性と有害事象に基づいて用量を調整する実践的な用量調整戦略を使用しました。
対象群
2021年4月8日から2023年10月3日にかけて57人が登録されました（中央値年齢73.5歳、四分位範囲69.0-77.5）。43人（75%）がPS 2、14人（25%）がPS 3でした。対象群の大部分は男性でした（評価可能な56人のうち79%）。
治療
患者は、デュルバルマブとカルボプラチンおよびエトポシドの4サイクルの後、維持療法としてデュルバルマブを受けました。用量は脆弱性に応じて初回から減量され、毒性に基づいて前もって調整される可能性がありました。
主要結果
忍容性と誘導治療完了
4サイクルの誘導治療完了率が事前に設定された閾値を超えることが確認されました。PS 2の患者では、39人の評価可能な患者のうち26人（67%；80%信頼区間55.2-76.7；p<0.0001）が誘導治療を完了しました。PS 3の患者では、10人の評価可能な患者のうち5人（50%；80%信頼区間26.7-73.3；p=0.0088）が誘導治療を完了しました。これらの結果は、研究の主要忍容性評価項目を達成し、構造化された用量調整戦略により多くの脆弱患者が完全な誘導化学免疫療法を受けることができる可能性があることを示しています。
安全性
脆弱集団におけるプラチナ-エトポシドの併用による高頻度の治療関連毒性が観察されました。3度以上の有害事象は56人の患者のうち52人（93%）に発生しました。有害事象により治療が中止されたのは12人（21%）でした。報告書では、脆弱PS患者に対する併用療法を行う際、注意深くモニタリングし、迅速な支援措置を講じ、個別化された用量調整を行う必要性が強調されています。免疫関連有害事象（imAE）の詳細は提供されていませんが、過去のデュルバルマブの経験から、内分泌、肝臓、肺、皮膚のimAEが予想され、確立されたガイドラインに従って管理する必要があります。
生存結果
全体での1年生存率は43.4%（80%信頼区間34.1-53.1；p<0.0001）でした。パフォーマンスステータス別にみると、PS 2では1年生存率が50.0%（80%信頼区間39.1-60.9；p<0.0001）、PS 3では18.2%（80%信頼区間5.0-41.5）でした。中央値全体生存期間（mOS）は要約で報告されていませんが、PS 2患者における1年生存率は、貧弱PSコホートの歴史的対照と比較して良好で、最善の支援療法や化学療法単独では期待できない生存活動性を示しています。
過去のデュルバルマブ研究との比較
NEJ045Aは、主にPS 0-1の患者を対象としたCASPIAN（デュルバルマブとプラチナ-エトポシドの無作為化比較試験）で大きく除外されていた患者サブグループに焦点を当てています。CASPIANでは、デュルバルマブが全体生存期間の延長を示しました：中央値OSは13.0ヶ月対10.3ヶ月（ハザード比0.73；95%信頼区間0.59-0.91）、適応症患者での安全性が認められました。CANTABRICO単一群試験（最大30%のPS 2を許可）では、3度以上のAEが76.2%に発生し、中央値OSは9.6ヶ月（95%信頼区間7.8-11.3）で、12ヶ月と24ヶ月のOS率はそれぞれ約41%と25%でした。NEJ045Aはこれらのデータを補完し、PS 2の患者の多くが誘導治療を完了し、有意な1年生存率を持つことができることを示していますが、PS 3の結果は依然として不良です。
専門家のコメントと解釈
NEJ045Aは、高未満足ニーズのある貧弱パフォーマンスステータスの患者に対する根拠に基づいた治療を拡大する重要な実践的な一歩です。主要な解釈点は以下の通りです：
- 実現可能性：誘導治療完了率は、PS 2の患者の大多数が個別化された用量と増量により4サイクルの化学免疫療法を受けられることを示しています。これは、PS 2が必ずしも標準的な第一選択療法（ICIとプラチナ-エトポシドの併用）を一律に排除すべきではないという概念に挑戦しています。
- PS層別が重要：PS 3の患者の結果はPS 2よりも大幅に悪く、1年生存率は18%に過ぎません。PS 3は多様なグループを表しており、一部は病気に関連する逆転可能な虚弱状態で治療により利益を得られる可能性があり、他は不可逆的な合併症関連の虚弱状態でリスクが利益を上回る可能性があります。組み合わせ療法を開始する前に、貧弱PSの潜在的な逆転可能な原因（未治療の感染症、閉塞症状、栄養状態など）を慎重に評価することが重要です。
- 安全性とリソースの必要性：3度以上のAEの非常に高い発生率は、強力な支援ケア基盤（必要な場合の入院への迅速なアクセス、成長因子、積極的な症状制御、免疫関連毒性の早期認識・管理）を必要とします。
- 汎用性：NEJ045Aは日本の単一研究グループで実施され、生物学的な利点の根拠は広範ですが、多様な集団での外部検証が広範な採用の信頼性を高めるでしょう。
- 証拠の階層：単一群フェーズ2試験として、NEJ045Aは重要な仮説生成データを提供しますが、無作為化証拠を置き換えることはできません。貧弱PS人口に焦点を当てた無作為化試験が理想的ですが、運用的には困難です。現実世界のデータと前向きレジストリが有用な補完手段となります。
臨床的影響と実践的な考慮点
貧弱PSのES-SCLCを管理する医師にとって、NEJ045Aは以下の実践的なアプローチを示唆しています：
- PS 2の全患者に対して化学免疫療法を反射的に拒否しないでください。貧弱PSが主に病気に関連し、逆転可能なかどうかを重点的に評価してください。
- 耐えられる場合の増量を計画して、NEJ045Aで実施されたように、カルボプラチン-エトポシドの初回用量を減量することを検討してください。
- 誘導治療中の強化モニタリングを計画してください：早期の外来レビュー、低い閾値での検査、予防（吐き気止め、水分補給、感染予防）、サポート介入（輸血、必要に応じてG-CSF）。
- 治療目標を明確に話し合うこと。PS 3の患者に対しては、予想される利益、リスク、代替案（緩和ケアを中心とした治療）について誠実な共有意思決定の会話を持ってください。
- ICI毒性の認識と管理に精通していることを確認してください。内分泌と肺の毒性は特に高齢の脆弱患者にとって重大な影響があります。
制限と研究課題
NEJ045Aの主要な制限点は、単一群設計、サンプルサイズの少なさ（特にPS 3サブグループ）、単一国での実施であり、外部妥当性が制限される可能性があります。重要な未解決の問題には、脆弱患者におけるICIと細胞障害剤の最適な用量戦略、予防措置（例：早期のG-CSF）、バイオマーカー選択（PD-L1と腫瘍突然変異負荷はSCLCでは限定的な有用性があります）、選択的なPS 3患者が有意な利益を得られるかなどが含まれます。修正された化学療法レジメンや最善の支援療法との前向き無作為化比較やレジストリが有益ですが、運用的には困難であり、実践的な試験やレジストリが最も実現可能な道筋となるでしょう。
結論
NEJ045Aは、PS 2の患者を中心に、貧弱パフォーマンスステータスのES-SCLC患者においてデュルバルマブとカルボプラチンおよびエトポシドの併用が忍容性と有望な1年生存率を示す前向き証拠を提供しています。3度以上の毒性の高い発生率は、慎重な患者選択、個別化された用量調整、包括的な支援ケアが必要であることを強調しています。これらの結果は、多職種チームでの評価と共有意思決定の後に選択的な脆弱患者に対して統合化学免疫療法を検討することを支持します。さらに治療戦略の検証と最適化が追求されるべきです。
資金提供と試験登録
NEJ045AはアストラゼネカKKによって資金提供されました。試験は日本臨床試験登録（jRCTs031200319）に登録されています。
参考文献
1. Asao T, Saida Y, Watanabe S, et al.; North East Japan Study Group. Durvalumab, carboplatin, and etoposide in patients who are treatment-naive with extensive-stage small-cell lung cancer and poor performance status (NEJ045A): a single-arm phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2025 Dec;13(12):1057–1066. doi:10.1016/S2213-2600(25)00240-1.
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