ハイライト
– 24週間のRECAM第III相試験では、メトホルミンに追加されたチグリタザール32 mgと48 mgが、最小二乗平均でそれぞれ-0.91%と-1.14%のHbA1c低下を示し、プラセボ群（-0.49%）と比較して統計学的に有意でした（両有効量ともp < 0.001）。48 mgは32 mgよりも大きな低下をもたらしました（p = 0.008）。
– チグリタザールはまた、空腹時血糖値と食後血糖値を改善し、脂質効果（トリグリセライドと遊離脂肪酸の低下、HDL-Cの上昇）をもたらしました。
– 安全性プロファイルはプラセボと概ね同等で、最も顕著な治療関連の所見は、チグリタザール群での適度な体重増加と軽度の末梢性浮腫でした。
背景：臨床的ニーズと薬理学的根拠
2型糖尿病（T2DM）は依然として世界中で主要な疾患であり、血糖制御を改善しながら関連する脂質異常と代謝リスクを対処するための治療法に対する未充足のニーズが存在しています。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は、グルコース、脂質、エネルギー代謝を調節する核受容体です。PPAR-γアゴニスト（チアゾリジンジオン）はインスリン感受性を改善しますが、体重増加、水分貯留、心不全リスクなどの懸念により歴史的に制限されてきました。双剤および全PPARアゴニストは、PPAR-α（脂質代謝）、PPAR-γ（インスリン感受性）および他のイソフォームを同時に標的とするために開発され、総合的な血糖と脂質の恩恵を達成することが期待されていますが、過去のエージェントは安全性の問題を提起しました。
チグリタザールは、グルコースと脂質代謝を調整し、バランスの取れた活性化プロファイルを持つ新しい経口全PPARアゴニストです。RECAM試験は、メトホルミン単独で不十分に制御されているT2DM患者において、メトホルミンにチグリタザールを追加することで代謝アウトカムが改善し、許容できる安全性プロファイルを提供するかどうかを評価しました。
試験デザイン
RECAM（NCT04807348）は、中国で実施されたランダム化、二重盲検、プラセボ対照第III相試験です。メトホルミンで不十分に制御されているT2DM成人533人が、チグリタザール32 mg（n = 178）、チグリタザール48 mg（n = 177）、またはプラセボ（n = 178）に無作為に割り付けられ、24週間、メトホルミンの背景のもとで治療を受けました。主要エンドポイントは、基線から24週間での糖化ヘモグロビン（HbA1c）の変化でした。副次エンドポイントには、空腹時血漿グルコース（FPG）、2時間食後血糖（PPG）、主要脂質パラメータ（トリグリセライド、遊離脂肪酸[FFA]、高密度リポ蛋白コレステロール[HDL-C]）、安全性/忍容性測定が含まれました。試験は二重盲検で、最小二乗平均推定値と95%信頼区間を使用した意図治療解析が報告されました。
主要な知見
血糖アウトカム
24週間での最小二乗平均のHbA1c変化は以下の通りでした：
– チグリタザール32 mg: -0.91%（95% CI: -1.03% ～ -0.79%）
– チグリタザール48 mg: -1.14%（95% CI: -1.26% ～ -1.02%）
– プラセボ: -0.49%（95% CI: -0.62% ～ -0.36%）
両方のチグリタザール用量は、プラセボと比較して統計学的に有意なHbA1c低下を達成しました（両方p < 0.001）。48 mg用量は32 mgよりも大きな血糖低下をもたらしました（p = 0.008）。プラセボ調整の絶対差は、32 mgで約-0.42%、48 mgで約-0.65%で、メトホルミンと組み合わせた場合に臨床的に重要な変化でした。
HbA1cに加えて、チグリタザールは空腹時血漿グルコースと2時間食後血糖をプラセボと比較して有意に改善しました。これは、空腹時と食後時の血糖値に対して一貫した効果を確認しています。
脂質と代謝効果
チグリタザール治療は、いくつかの脂質パラメータで好ましい変化を示しました：トリグリセライドレベルと遊離脂肪酸の低下、HDL-Cの上昇。これらの効果は、全PPARアゴニストのPPAR-α活性成分と一致しており、血糖制御のみを標的とするエージェントよりも優れた点かもしれません。詳細な脂質変化の程度は、主要論文で統計学的に有意であると報告されています。
安全性と忍容性
全体的な有害事象（AE）の発生率は、治療群間で同等でした。注目すべき治療関連の所見には、チグリタザール群での適度な体重増加と軽度の末梢性浮腫がありました。これらの所見は、PPAR-γ活性化との方向性が一致しています。24週間の期間では予期しない安全性の信号は報告されず、深刻なまたは治療を制限する事象はまれでした。試験報告では、短期フォローアップ中に心血管イベントの明確な増加は認められませんでしたが、試験は主要な心血管悪化イベント（MACE）を評価するのに十分な強度や期間ではありませんでした。
専門家の解説：解釈、長所、短所
解釈
メトホルミンにチグリタザールを追加すると、両方のテスト用量で臨床的に意義のあるHbA1c低下が達成され、48 mg用量ではプラセボよりも約2/3ポイントのHbA1c低下が得られました。トリグリセライド、FFA、HDL-Cの改善は、脂質代謝への補完的な効果を示しており、T2DMと動脈硬化性脂質異常症を伴う患者にとって魅力的な属性です。
長所
– 無作為化、二重盲検、プラセボ対照設計で、サンプルサイズ（n = 533）が大きいことから、24週間の有効性と忍容性に関する信頼性の高い内部妥当性が得られます。
– グルコースと脂質の両方のエンドポイントを評価することで、全PPARアゴニストの薬理学的根拠に準拠しています。
– 力量比較により、血糖効果の力価-反応関係を示すことができました。
短所
– 試験対象者は中国人で、治療期間は24週間であり、他の人種グループへの一般化可能性と長期的な安全性・有効性は不確定です。
– 短期試験では、希少だが臨床的に重要な有害事象、特に心血管イベント、心不全の悪化、骨粗鬆症、体重や脂肪分布の長期的影響を検出する能力が制限されます。
– 歴史的文脈：双剤/全PPARアゴニストの開発プログラムは、安全性の懸念（例：水分貯留、心血管イベント）により妨げられてきました。RECAMは短期の安全性プロファイルが許容可能であることを報告していますが、広範な安全性の全体像には長期フォローアップと専門的心血管アウトカム試験が必要です。
臨床的文脈
現在のT2DMの治療アルゴリズムは、血糖低下だけでなく、心血管と腎臓リスクの低減も強調しています。SGLT2阻害剤やGLP-1受容体アゴニストなどの新規クラスは、堅固な心血管と腎臓アウトカムの恩恵を示しています。血糖と脂質の両方の恩恵を持つ全PPARアゴニストは、脂質異常症とインスリン抵抗性を伴う患者にとって重要な位置を占めることができます。ただし、長期的な安全性と心血管の中立性または恩恵が示されることが条件となります。
実用的意味合いと研究課題
短期的な臨床的意味合い
チグリタザールが利用可能になる環境で診療を行う医師にとって、RECAMデータは、追加的な血糖低下が必要な患者、特に脂質異常症が共存する患者に対して、メトホルミンにチグリタザールを追加することを考慮する根拠を提供します。適度な体重増加と浮腫のリスクについて患者と話し合い、特に既存の心疾患がある患者では水分貯留や心不全の兆候を監視することが賢明です。
必要な今後の研究
– 多様な集団を対象とした長期的な無作為化管理試験で、血糖と脂質効果の持続性を明確にする。
– 専門的心血管アウトカム試験（MACEと心不全エンドポイント）で、全PPAR標的エージェントの歴史的な懸念に基づいて、純粋な心血管恩恵またはリスクを評価する。
– 当代のエージェント（SGLT2阻害剤、GLP-1受容体アゴニスト、ピオグリタゾンなど）との比較試験を行い、チグリタザールの現代の治療アルゴリズムにおける位置づけを明確にする。
– 水分動態、骨健康、脂肪組織分布を調査する機序的および安全性研究を行い、有害事象リスクプロファイルをよりよく定義する。
規制の観点
承認と臨床導入は、証明済みの心血管と腎臓の恩恵を持つ既存の治療法と比較して、許容可能な長期的心血管安全性プロファイルと有利な利益-リスクバランスを示すことで左右される可能性が高い。
結論
RECAM第III相試験は、24週間の期間で、メトホルミンにチグリタザールを追加すると、中国の2型糖尿病患者において統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるHbA1cの改善と動脈硬化性脂質の有益な効果が得られることを示しています。この期間での安全性プロファイルは許容可能であり、最も顕著な有害事象は適度な体重増加と軽度の浮腫でした。これらの知見は、さらに大規模で長期の試験、専門的心血管アウトカム試験、多民族集団での評価が行われるまで、チグリタザールの日常診療での役割が確立される前に、さらなる開発を支持しています。
資金源と試験登録
RECAM試験は、ClinicalTrials.gov（NCT04807348）に登録されています。資金源と研究スポンサーは、主要論文（Gao L et al., Diabetes Obes Metab. 2025）で報告されています。
参考文献
1. Gao L, Ji L, Yan X, Cheng Z, Zhang X, Sun W, Ma J, Song W, Liu Y, Lin X, Pang W, Cao H, Chen B, Li Z, Lu X; RECAM Study Group. Efficacy and safety of chiglitazar add-on to metformin in type 2 diabetes mellitus (RECAM study). Diabetes Obes Metab. 2025 Nov;27(11):6243-6253. doi: 10.1111/dom.70009. Epub 2025 Aug 22. PMID: 40842343.
2. American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S1–S200. (Standards provide current guidance on individualized glycaemic targets and considerations for cardiometabolic risk management.)
3. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al.; PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study: a randomized controlled trial. Lancet. 2005;366(9493):1279–1290. (Examines cardiovascular outcomes with pioglitazone and informs safety considerations for PPAR-γ activation.)
4. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356(24):2457–2471. (Meta-analysis that highlighted cardiovascular safety concerns with a TZD, underscoring the need for outcome data with new PPAR-targeted agents.)
