序論
初回精神病発症（FEP）を治療する医師にとって、急性期からの安定化から長期維持への移行は最も困難な段階の一つです。抗精神病薬は急性期治療の中心ですが、最適な維持療法の期間については激しい議論が続いています。従来のガイドラインでは、寛解後少なくとも1〜2年間の継続投薬を推奨していますが、代謝系副作用や認知機能低下、『ドーパミン過敏性』の懸念から、早期用量削減または中止（DRD）が長期的な機能的利点をもたらす可能性について研究が進められています。最近発表されたHAMLETT（Handling Antipsychotic Medication Long-Term Evaluation of Targeted Treatment）試験は、この臨床的ジレンマを解決するための重要な証拠を提供しています。
ハイライト
1. 短期的な脆弱性
寛解後1年以内の早期用量削減または中止（DRD）は、再発リスク（OR 2.84）と患者報告の生活の質の一時的な低下と関連しています。
2. 長期的な機能的利点
短期的な障害にもかかわらず、DRD群の患者は3年目と4年目に研究者評価の全般的機能評価（GAF）が維持療法群よりも有意に良好でした。
3. 学習経験仮説
投薬量が1年後に両群でほぼ同等になったことから、DRDの長期的利点は単に薬物レベルが低いだけでなく、患者が自身の精神病性脆弱性を管理する『学習経験』によるものであると考えられます。
4. 重要な安全上の考慮事項
医師は注意深く対応する必要があります。本試験ではDRD群での自殺率が高かったことが報告されており、用量削減は強力なモニタリングを必要とする高リスク戦略であることが強調されています。
背景と疾患負担
初回精神病発症は通常、晩期思春期または若年成人期に影響を与え、教育、キャリア形成、社会統合という重要な発達期に位置します。抗精神病薬は幻覚や妄想などの陽性症状を抑制する上で非常に有効ですが、その長期的な機能回復への影響については明確ではありません。Wunderinkらの7年フォローアップ研究などの先駆的な研究では、早期用量削減が時間とともにより良い回復率につながる可能性が示唆されていましたが、その後の試験結果は矛盾しており、多くの精神科医は再発の深刻な影響から維持療法のプロトコルから逸脱することに躊躇しています。HAMLETT試験は、これらの不一致を解消するために、現代の臨床設定におけるDRDの包括的な評価を行うことを目的として設計されました。
試験デザイン
HAMLETT試験は、オランダの26の専門精神病ユニットで実施された単盲検プラグマティックランダム化臨床試験です。寛解したFEP患者347人を対象に、1:1の割合で2つのグループに無作為に割り付けられました：早期DRD群（寛解後12ヶ月以内に用量削減/中止）と維持治療群（少なくとも12ヶ月間の継続投薬）。主要評価項目は、世界保健機関障害評価スケジュール2.0（WHODAS-2）による患者評価の機能です。二次評価項目には、研究者評価の全般的機能評価（GAF）、生活の質（QoL）、症状の重症度（PANSS）、再発率、重篤な有害事象が含まれています。このデザインにより、4年間のフォローアップ期間中に患者の体験を包括的に捉え、主観的な報告と客観的な臨床評価のバランスを取ることができました。
主要な知見
初期の課題：1年目
ランダム化後1年目には、積極的な薬物漸減のリスクが浮き彫りになりました。DRD群の患者は再発リスクが約3倍に増加しました（オッズ比、2.84；95％信頼区間、1.08〜7.66；P=0.04）。この臨床的な不安定性は生活の質スコアにも反映され、この初期段階ではDRD群のスコアが有意に低かったです（β=-3.31；P=0.03）。興味深いことに、主要評価項目である患者評価のWHODAS-2では、群間で有意な差は見られませんでした。これは、患者が自身の障害をどのように認識しているかと、臨床的に症状の負荷がどのようにあるかとの間に相違がある可能性を示唆しています。
機能的転換：3年目と4年目
試験が進むにつれて、明確な傾向が現れました。3年目と4年目には、早期DRD群が機能的領域で維持治療群を上回り始めました。研究者評価のGAFスコアは、3年目（β=3.61；P=0.03）と4年目（β=6.13；P=0.003）でDRD群が有意に高くなりました。さらに、4年目のPANSSで症状の重症度が改善する傾向が認められました（P値の傾向=0.06）。
用量のパラドックス
HAMLETT試験の重要な知見の一つは、1年目終了時点で両群の投薬量がほぼ同等になったことです。これは、DRD群の長期的な機能的優位性が継続的な『薬物負荷』の低さや現在の副作用の減少によるものではないことを意味します。代わりに、研究者は心理的または行動的なメカニズムを提案しています：早期の用量削減に挑戦することで、患者はより良い対処戦略を開発し、再発の早期警告サインを認識し、自身のメンタルヘルス管理により積極的に参加するようになるかもしれません。この『エンパワーメント』や『学習効果』は、伝統的な維持療法が偶々遅らせている可能性のある長期的なレジリエンスをもたらすようです。
安全性と有害事象
全体的な重篤な有害事象（SAE）は両群で類似していましたが、死亡率に関する驚くべき統計が記録されました。DRD群では自殺による確認された死亡が3件あり、維持治療群では1件でした。自殺リスクに関する確定的な統計的結論を導き出すにはサンプルサイズが小さすぎますが、この知見は再発の潜在的な結果を厳しく思い出させます。医師は、DRDの長期的な機能的利点と、臨床的な不安定性による即時の生命を脅かすリスクを天秤にかける必要があります。
専門家のコメント
HAMLETT試験は、個別化精神医学の重要な一歩を代表しています。データは、FEP治療の『成功』の定義を見直す必要があることを示唆しています。目標が純粋に再発予防であれば、維持療法が金標準です。しかし、目標が機能的回復と自主性であれば、監督下での早期用量削減が特定の患者グループにとって有益である可能性があります。
メカニズム的には、『学習経験』仮説は回復志向ケアの原則と一致しています。患者が薬物の用量削減を決定する際に関与することで、しばしば自身のメンタル状態により敏感になります。ただし、この戦略には危険も伴います。DRD群の再発率の増加と自殺の観察結果は、用量削減が全般的な推奨事項ではなく、慎重にモニタリングされ、共有された意思決定プロセスであることを示唆しています。今後の研究は、用量削減後に最も繁栄する可能性のある患者を予測するバイオマーカーや臨床プロファイル（認知予備力や社会的支援レベルなど）の同定に焦点を当てるべきです。
結論
HAMLETT試験は、初回精神病発症の長期管理のための複雑な地図を提供しています。早期の抗精神病薬の用量削減または中止は、再発と生活の質の面で短期的な高いコストを伴いますが、数年後には優れた機能的回復につながる可能性があります。この利点が投薬量が等しくなる後も持続することから、漸減プロセス自体がレジリエンスを育む治療介入である可能性があります。医師は、維持療法の即時安全性と機能的独立の長期的ポテンシャルをバランスさせるために、患者との透明でエビデンスに基づいた議論に参加することが奨励されます。
資金源と試験登録
本試験は、オランダ保健医療研究開発機構（ZonMw）の支援を受けました。試験登録：EudraCT番号 2017-002406-12。
参考文献
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