ハイライト
Phase II TAPISTRY 試験は、固形腫瘍で腫瘍変異負荷（TMB）が ≥16 ミューテーション/メガベース（mut/Mb）の患者において、アテゾリズマブが客観的奏効率（ORR）22.3% を達成したことを示しました。
TMB の閾値を低く設定して ≥13 mut/Mb とした場合でも、ORR は 20.2% と一貫しており、これらの高 TMB 層での中等度の抗腫瘍活性が維持されていることが示されました。
安全性プロファイルは以前のアテゾリズマブ研究と一致しており、新しい安全性シグナルや治療関連の死亡は報告されませんでした。ただし、この重篤な前治療歴のある患者集団では、有害事象の全体的な発生率が高かったにもかかわらず、安全性は管理可能です。
応答は大腸癌、乳癌、胃食道癌など、多様な腫瘍タイプで観察されましたが、中央値無増悪生存期間（PFS）は比較的短く（約2.8ヶ月）、さらなる患者分類の必要性が強調されています。
背景：腫瘍変異負荷の進化する役割
腫瘍変異負荷（TMB）は、免疫腫瘍学の領域において組織非特異的なバイオマーカーとして重要な位置を占めるようになりました。従来、治療の焦点は特定のゲノム変異やプログラムされた死因リガンド1（PD-L1）の発現に置かれていました。しかし、体細胞変異の高い頻度が新規抗原負荷の増加につながり、これが腫瘍の免疫系への可視性を高めることから、TMB が免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）に対する反応の予測因子としてのパラダイムがシフトしています。
Pembrolizumab は、KEYNOTE-158 試験に基づいて TMB-high（≥10 mut/Mb）腫瘍に対して FDA によって承認されましたが、臨床界では TMB-high の最適な閾値について議論が続いています。異なる検査法や 10 から 20 mut/Mb までの異なる閾値により、臨床実践に一貫性が欠けていました。TAPISTRY 試験は、これらのギャップを埋めるために設計され、PD-L1 を標的とするモノクローナル抗体であるアテゾリズマブを、TMB-high 腫瘍を持つ患者を対象に、具体的な閾値（≥13 および ≥16 mut/Mb）を使用して評価することを目的としています。この多コホート、Phase II 試験は、高ゲノム不安定性の文脈で PD-L1 阻害による最大の利益を得る患者を洗い出すことを目指しています。
TAPISTRY 試験の試験設計と方法論
TAPISTRY（NCT04589845）は、特定のゲノム変異や高 TMB を持つ進行性または転移性固形腫瘍患者におけるアテゾリズマブの有効性と安全性を評価することを目的とした、Phase II、オープンラベル、多施設、多コホート試験です。ここでは特に TMB-high 群に焦点を当てています。
対象患者群
対象患者は PD-L1 抑製剤未使用であり、検証済みのゲノム検査により TMB-high（≥13 mut/Mb）の状態が確認されていました。本試験には成人と小児の両方の集団が含まれました。成人は 21 日ごとに 1200 mg のアテゾリズマブを固定量投与し、小児は 15 mg/kg（最大 1200 mg）を投与しました。このコホートは、バイオマーカーの組織非特異性を反映するために多様でした。
エンドポイント
主要エンドポイントは、RECIST v1.1 指南に基づき独立審査委員会（IRC）によって評価された、TMB ≥16 mut/Mb のサブグループの客観的奏効率（ORR）でした。副次エンドポイントには、TMB ≥13 mut/Mb 群の ORR、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性が含まれました。IRC の使用は、放射線学的反応の標準化された無偏評価を確保し、多施設試験において重要です。
患者特性と基準時的人口統計学
2023年11月9日のデータカットオフ時点で、148人の患者が少なくとも 1 回のアテゾリズマブ投与を受けました。参加者の中央年齢は 63 歳で、主に高齢の成人集団でしたが、試験の包括的な設計により広範な洞察が得られました。これは、前治療歴が豊富なコホートで、31.8% の患者が進行性疾患に対する 2 以上の前治療歴がありました。
腫瘍分布に関しては、最も一般的な悪性腫瘍は大腸癌（29.1%）、乳癌（8.8%）、胃食道癌（8.8%）でした。この分布は、特に高 TMB を持つ大腸癌が微衛星不安定性高（MSI-H）の状態としばしば重複することを示しており、高 TMB は微衛星安定（MSS）腫瘍でも発生することがあります。
主要な有効性結果：客観的奏効率と生存結果
TAPISTRY 試験の結果は、アテゾリズマブが TMB-high 状況で有意義だが中等度の活性を有することを示しています。解析時の中央値生存追跡期間は 9.8 ヶ月でした。
客観的奏効率
主要分析群（TMB ≥16 mut/Mb、n=112）では、IRC 評価の ORR が 22.3%（95% CI、15.0-31.2）でした。広範な TMB ≥13 mut/Mb 群（n=129）では、ORR が若干低い 20.2%（95% CI、13.6-28.1）でした。これらの数値は、より高い TMB 閾値が反応者をやや豊富にするかもしれませんが、臨床的利益は両方の定義された高 TMB 層にわたって存在することを示唆しています。
奏効期間と生存
免疫療法の特徴の一つは、持続的な奏効の可能性です。本研究では、中央値 IRC 評価 DOR はまだ推定不能（NE）であり、奏効した患者は長い期間にわたって奏効を維持する傾向があることを示唆しています。ただし、中央値 IRC 評価 PFS は、≥16 mut/Mb 群では 2.8 ヶ月（95% CI、1.7-5.4）、≥13 mut/Mb 群では 2.7 ヶ月（95% CI、1.5-4.2）でした。ORR と短い中央値 PFS の乖離は、サブセットの患者が有意な利益を得る一方で、多くの患者が早期に病勢進行を経験することを示しています。
安全性と忍容性プロファイル
本試験におけるアテゾリズマブの安全性は、他の適応症での確立されたプロファイルと一致していました。何らかの原因による有害事象（AEs）は 148 人の患者の 93.2% で報告されました。治療関連の有害事象（TRAEs）は 53.4% の参加者で発生しました。
有害事象の重症度
グレード 3 以上の AE は、全体の 40.5% で観察されました。重要なことに、グレード 5（致死的）の治療関連 AE はなく、これはアテゾリズマブが伝統的な細胞障害性化学療法よりも遅期ラインの設定で相対的に安全であることを示しています。最も一般的な毒性は、免疫介在性メカニズムに一致するもので、疲労感、皮疹、消化器系障害などが挙げられ、これらの症状はステロイドや治療中断などの確立されたプロトコルで通常管理可能です。
臨床解釈と専門家のコメント
TAPISTRY 試験は、TMB をバイオマーカーとして組織非特異的に使用するための重要な証拠を提供します。前治療歴のある混合腫瘍患者集団で 22% の ORR は、特にこれらの患者の多くに効果的な選択肢がないことを考慮すると、臨床的に関連があります。ただし、結果は他の ICI との批判的な比較も招きます。
過去のベンチマークとの比較
KEYNOTE-158 試験では、Pembrolizumab は TMB-high（≥10 mut/Mb）腫瘍で 29% の ORR を示しました。TAPISTRY の ORR はやや低いですが、患者集団、腫瘍タイプ、TMB の特定の検査法の違いにより、直接的な比較は困難です。TAPISTRY のデータは、アテゾリズマブが有効な代替治療であることを示唆していますが、TMB-high の傘下にある異なる組織学的タイプ間での効力は異なる可能性があります。
中央値 PFS の課題
短い中央値 PFS（約 2.8 ヶ月）は課題となっています。これは、TMB だけでは利益の予測子としては完全ではないことを示唆しています。具体的な変異の性質（フレームシフト vs. ミスセンス）、共発生変異（STK11 や KEAP1 など、耐性と関連しているもの）、腫瘍微小環境が、高 TMB 腫瘍が PD-L1 抑制に反応するかどうかを決定する上で重要な役割を果たしていると考えられます。
小児の考慮点
TAPISTRY に小児患者が含まれていることは、注目すべき強みです。小児腫瘍は一般的に成人腫瘍よりも TMB が低いため、TMB-high となる稀な小児症例を特定することは、潜在的に生命を救う免疫療法へのアクセスを提供するために重要です。
結論
TAPISTRY Phase II 試験は、アテゾリズマブが TMB が ≥13 または ≥16 mut/Mb の幅広い固形腫瘍患者において中等度の抗腫瘍活性を提供することを確認しました。応答率は有望であり、安全性プロファイルは管理可能ですが、中央値 PFS が比較的短いことから、TMB を単独のバイオマーカーとして使用する際の複雑さが強調されています。今後の研究は、TMB に他のゲノムおよびプロテオミクスマーカーを統合することで、長期生存を達成する可能性のある患者のサブセットをよりよく特定することに焦点を当てるべきです。現時点では、アテゾリズマブは、難治性の TMB-high 悪性腫瘍を管理する医師にとって、精密医療ツールキットの中で価値ある選択肢となっています。
試験登録と資金提供
臨床試験番号：NCT04589845。
本研究は F. Hoffmann-La Roche/Genentech によって資金提供されました。
参考文献
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