ハイライト
– ENLIGHTENでは、ANK3陽性の治療抵抗性うつ病（TRD）患者がliafensine（1日1mgまたは2mg）にランダム化され、42日目にプラセボ群と比較して統計的かつ臨床的に有意にMADRSスコアの減少がみられた（平均差−4.4ポイント、95％信頼区間−7.6から−1.3；P＝.006）。
– これは、精神医学において、遺伝子マーカー（ANK3）を使用して反応者を成功裏に選別した最初の前向き無作為化バイオマーカー誘導臨床試験です。
– この選択された集団ではliafensineが一般的に良好に耐容され、プラセボ群よりも有効群での副作用による中止が数値上少なかった。
背景：治療抵抗性うつ病における未充足のニーズとバイオマーカーの可能性
大うつ病性障害（MDD）は世界中で大きな病態と死亡率を引き起こしています。多くの患者が1つ以上の適切な抗うつ薬治療に反応しない場合、治療抵抗性うつ病（TRD）の診断基準を満たします。STAR*Dプログラムは、その後の治療ステップが寛解率を低下させ、病態を長期化させることを示し、新たな治療法や反応予測ツールの必要性を強調しました（Rush et al., 2006）。
精密精神医学は、試行錯誤のパラダイムを超えて、バイオマーカーを統合してどの患者がどの治療に反応するかを予測することを目指しています。遺伝子バイオマーカーは安定しており、周辺組織から測定可能で、取得コストも徐々に安価になっています。しかし、精神医学における前向きバイオマーカー誘導無作為化試験は稀であり、ENLIGHTEN試験までに、新規抗うつ薬のための前向きに検証された遺伝子選択戦略は報告されていませんでした。
研究デザイン
ENLIGHTEN試験（Wang et al., JAMA Psychiatry 2025; NCT05113771）は、58施設（2022年7月〜2024年3月）で実施された無作為化二重盲検プラセボ対照第2b相試験で、ANK3陽性のTRD患者を前向きに登録しました。ANK3は、liafensine（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン再取り込み阻害作用を持つ三重モノアミン再取り込み阻害薬）への反応の潜在的な予測因子として、以前の後向き解析で同定されました。
1,967人の患者がスクリーニングされ、189人のANK3陽性患者が1:1:1で1日1回経口投与のliafensine 1mg、liafensine 2mg、またはプラセボにランダム化されました。研究者、参加者、評価者、およびスポンサーはANK3状態と治療割り付けの両方に対して盲検化されました。主要評価項目は、ベースラインから42日目のMontgomery-Åsberg抑うつ尺度（MADRS）総スコアの変化でした。主要な除外基準には特定の精神的併存症、相互作用薬、および重要な臓器機能不全が含まれました。分析は、少なくとも1つのベースライン後の効果評価がある対象者全体で行われました。
主要な知見
対象者：189人のランダム化されたANK3陽性患者のうち、188人が研究薬を服用（平均年齢43.2歳、標準偏差14.8；女性63.3%）し、186人が少なくとも1つのランダム化後の効果評価を受けました。
主要効果
liafensine（1mgと2mgをプール）は、42日目にプラセボ群（−11.0 [1.3]）と比較してMADRSスコアの平均（標準誤差）変化が−15.4 (0.9)でした。平均治療差は−4.4ポイント（95％信頼区間−7.6から−1.3）、P＝.006でした。この差は、短期無作為化試験における薬理学的抗うつ薬の多くのコンセンサス閾値を上回りますが、個々の患者の利益は異なる可能性があります。
副次的評価項目
研究者は、事前に指定された副次的評価項目において統計的に有意な改善を報告しています。具体的な測定値（例：反応率、寛解率、機能的尺度）については主要論文を参照してください。複数のアウトカム測定値での効果の一貫性は、主要な知見を補強しています。
安全性と耐容性
liafensineは、このANK3陽性の集団で一般的に良好に耐容されました。副作用は許容範囲内であり、臨床的に意味のある事象の頻度は低かったです。特に、liafensine群（4.0%）ではプラセボ群（14.1%）よりも副作用による中止が少ないことが注目されます。有効群での低い中止率は偶然、副作用の属性の違い、または他の試験固有の要因を反映している可能性があります。詳細な安全性表と事象の種類は、主要報告書で確認する必要があります。
ANK3が関連するバイオマーカーである理由
ANK3はankyrin-Gを符号化し、ankyrin-Gはアクソン初期セグメントとランビエ節での膜タンパク質（電位依存性ナトリウムチャネルを含む）を組織化し、神経細胞の興奮性とネットワーク機能に影響を与えます。全ゲノム関連研究は、ANK3が双極性障害と気分調整障害に関連すると以前に示唆していました（Ferreira et al., 2008）。これにより、ANK3の変異がモノアミン系の再編成を目的とする薬物に対する反応を調節する可能性がある生物学的根拠が提供されます。liafensineによる三重再取り込み阻害は、複数のモノアミン系（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン）を対象とし、ANK3関連の神経細胞現象と相互作用して異なる臨床効果を生じさせる可能性があります。ただし、特定のANK3変異とliafensine反応との間のメカニズム的な関連はまだ実験的に解明されていません。
専門家のコメントと解釈
ENLIGHTENの結果は、堅牢で再現可能であれば、精密精神医学のマイルストーンとなります：前向きに適用された遺伝子マーカーが無作為化試験で抗うつ薬の反応者を選別した初めての事例です。この知見を支持するいくつかの長所があります：無作為化二重盲検設計、多施設実施、臨床的に有意なMADRSの差、および方向性が一貫した副次的アウトカム。
ただし、注意が必要です。まず、ANK3は後向きに反応予測子として発見されました。ENLIGHTENは前向きにマーカーを用いて参加者を選択しましたが、発見から検証までの経路はまだ限定的であり、異なるコホートや祖先での独立した再現が必要です。次に、サンプルサイズ（n≈188治療）は決定的なバイオマーカー検証には比較的小さいため、結果は情報提供のためのものであり、広範な臨床採用の決定にはまだ至っていません。第三に、試験はANK3陽性の患者のみを対象としており、ANK3陰性の患者に対する有効性は不明です。liafensineは一部のANK3陰性患者にも効果がある可能性があります。第四に、集団遺伝学が重要です。ANK3変異の等位遺伝子頻度と連鎖不均衡パターンは祖先によって異なるため、試験の人口統計的構成を確認して一般化可能性を評価する必要があります。
方法論的な透明性は不可欠です。主要出版物または規制資料で検討すべき重要な詳細には、陽性を定義するために使用された具体的なANK3変異、ジェノタイピング方法と品質管理、統計解析計画（副次的評価項目の多重性処理を含む）、および完全な安全性表が含まれます。独立した再現—理想的には、変異体を事前に定義し、より広範で多様な人口を含む無作為化制御試験—が行われることで、バイオマーカーが臨床展開に適しているかどうかが決まります。
臨床的および規制上の意義
確認されれば、ANK3を用いたliafensineの処方アプローチは、TRDの患者の一部の症状緩和を加速し、効果のない治療への曝露を減らすことができます。規制当局や支払い機関にとって、前向きバイオマーカー証拠は事後の関連性よりも説得力があり、コンパニオン診断-治療パスウェイをサポートする可能性があります。重要な実装課題には、ANK3検査のアクセスとコスト、臨床判断に適合するターンアラウンド時間、およびさまざまな医療環境と多様な人口での利益の示strationが含まれます。
限界と未解決の問題
– ANK3予測子は後向きに発見されたため、過適合の可能性があり、外部検証が必要です。
– 試験はANK3陽性の患者のみを対象としていたため、同じプロトコル内でANK3状態によるliafensineの有効性の直接的な無作為比較がありません。
– 副次的評価項目と用量別の有効性（1mg vs 2mg）の詳細は、主要出版物で確認する必要があります。
– 長期的な有効性、再発予防、機能的アウトカム、包括的な安全性プロファイルは、主要42日の分析では報告されておらず、後続フェーズの研究で重要な役割を果たします。
次のステップと研究の優先事項
1) 再現：ANK3変異体を事前に定義し、ANK3陽性と陰性の参加者を含む独立した無作為化試験を実施し、予測（バイオマーカー-治療）相互作用を量化します。
2) メカニズム研究：関与するANK3変異の機能的影響を神経系でマッピングし、これらがモノアミン系シグナル伝達と三重再取り込み阻害への反応にどのように影響するかを検証します。
3) 広範な人口：TRDの祖先と臨床サブグループでのマーカー性能を評価し、公平な適用可能性を確保します。
4) 実装科学：ANK3検査の実世界での実現可能性（ターンアラウンド、コスト）、医師の受け入れ、健康経済学的影響を評価します。
結論
ENLIGHTEN試験は、ANK3を用いて患者を選別することでliafensineが治療抵抗性うつ病患者における抑うつ症状の統計的かつ臨床的に有意な改善をもたらしたことを報告しています。これは、遺伝子バイオマーカーを用いた精神医学の重要な概念証明です。この知見は有望ですが、初期段階であり、再現、詳細なメカニズム研究、および確認フェーズ3データが必要です。検証されれば、ANK3を用いたliafensineは気分障害に対する精密医療のモデルとなる可能性があります。
資金提供と試験登録
試験登録：ClinicalTrials.gov Identifier NCT05113771。資金源とスポンサーの詳細は、主要出版物（Wang et al., JAMA Psychiatry 2025）で報告されており、開示事項と潜在的な利害相反について確認する必要があります。
参考文献
1. Wang G, Aguado M, Spear MA, Alphs L, Chen C, Huang H, Lu XX, Doostzadeh J, Wu S, Wang S, Patel A, Nemeroff CB, Wang Z, Li A, Luo W. ANK3 as a Novel Genetic Biomarker for Liafensine in Treatment-Resistant Depression: The ENLIGHTEN Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2025 Sep 10:e252416. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.2416. Epub ahead of print. Erratum in: JAMA Psychiatry. 2025 Oct 29. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.3382. PMID: 40928787; PMCID: PMC12423948.
2. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al.; STAR*D Study Team. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. N Engl J Med. 2006 Mar 23;354(12):1231-1244. doi:10.1056/NEJMoa052964.
3. Ferreira MA, O’Donovan MC, Meng YA, et al. Collaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder. Nat Genet. 2008 Sep;40(9):1056-1058. doi:10.1038/ng.209.
