ハイライト
- アミクレチンは、GLP-1およびアミリン受容体の両方を標的とする最初の単一分子二重アゴニストで、肥満および過体重の治療に設計されています。
- 144人の参加者を対象とした第1相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験で、アミクレチンは用量上昇に伴い好ましい安全性と耐容性プロファイルを示しました。
- 薬物動態解析では、用量比例の血中濃度が確認され、予測可能な投与量がサポートされました。
- 探査的薬理学的評価では、体重減少と空腹時血糖値改善の有望な傾向が見られ、さらなる臨床開発が期待されます。
研究背景と疾患負荷
肥満および過体重は、2型糖尿病、心血管疾患、その他の合併症を引き起こす主要な世界的健康問題です。様々な薬物療法が存在するものの、持続的な体重減少と代謝制御の改善を提供する効果的で安全かつ耐容性の高い治療に対する未充足の需要が依然として存在します。GLP-1受容体アゴニストとアミリン受容体アゴニストは、それぞれに臨床的に有意な体重減少と血糖低下効果を示しています。アミクレチンは、これらの補完的なメカニズムを活用して食欲抑制、血糖制御の向上、体重減少を促進することを目指した、新しい初の単一分子二重アゴニストです。本試験では、肥満または過体重の成人におけるアミクレチンの安全性、耐容性、薬物動態、初期の薬理学的効果を評価することを目的としました。
研究デザイン
この第1相、ヒト初回、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の複数部分試験は、テキサス州サンアントニオの単一の臨床研究施設で実施されました。対象者は、18〜55歳の男性と女性で、各部分ごとにBMI基準が設定されました：パートAとBは25.0-34.9 kg/m²、パートC/Dは27.0-39.9 kg/m²です。試験は3つの部分から構成されています：
- パートA：単回上昇経口投与（1 mgから25 mg）を48人の参加者が6:2の比率（アミクレチン対プラセボ）で無作為化されました。スクリーニング期間は28日間で、その後単回投与介入と21日のフォローアップが行われました。
- パートB：複数回上昇投与（1日1回3 mg、6 mg、12 mg）を36人の参加者が9:3の比率で無作為化されました。10日間の投与介入が含まれています。
- パートC/D：60人の参加者が16:4（アミクレチン対プラセボ）の比率で無作為化され、最大50 mg 1日1回または2錠による高用量まで段階的に増量される投与計画が12週間続き、3週間のフォローアップが行われました。
主要評価項目は、ベースラインから試験終了までの治療関連有害事象（TEAEs）でした。二次評価項目には、血中アミクレチン濃度の薬物動態評価が含まれました。探査的薬理学的評価は、体重減少率と空腹時血漿グルコースの変化に焦点を当てました。
主要な知見
2022年5月から2024年1月にかけて、144人の参加者が治療を受けました。全パートを通じて、89人の参加者（62%）で364件のTEAEsが発生し、すべての事象は軽度または中等度と分類されました。TEAEsの頻度は用量依存的に増加しました。胃腸系の事象が主を占め、TEAEsの49%を占め、有害事象を報告した参加者の81%に影響を与えました。これは、GLP-1およびアミリン受容体刺激の既知の副作用と一致しています。
死亡例や重大な有害事象は報告されていません。安全性プロファイルは、代謝疾患の治療に使用される他のインクレチンベースの薬物療法やアミリン薬物療法と一致していました。
薬物動態は、全投与群で用量比例性を示しました。アミクレチンの血中濃度は、用量上昇に伴って予測可能に増加し、用量調整と投与量の柔軟性をサポートしました。
パートC/Dでの探査的評価では、85日間の期間で体重減少率と空腹時血漿グルコースの減少が示されました。これらは探査的評価項目であり、正式な統計検定が行われていませんが、この新しい二重アゴニストの代謝効果に対する傾向は有望です。
専門家のコメント
このヒト初回試験は、GLP-1およびアミリン受容体アゴニストを単一分子に組み込んだ革新的な治療クラスを代表するアミクレチンについて重要な洞察を提供します。二重活性化は理論的に食欲抑制を相乗的に促進し、胃排空を遅らせ、エネルギー消費を向上させ、血糖制御を改善すると考えられています。
既存のGLP-1受容体アゴニストと同様に、アミクレチンの安全性と耐容性は管理可能で、特に胃腸系の影響が主要な有害事象でした。適応用量上昇設計は、感度の高い安全性監視を可能にし、生物学的に効果的な用量範囲を示しました。
メカニズム的には、アミリン受容体活性化は、脳幹と視床下部の満腹センターや食欲制御センターをさらに調節することで、GLP-1アゴニスト単独よりも体重減少を強化する可能性があります。このような二重標的アプローチは、肥満の複雑な神経内分泌機能障害をより効果的に解決する可能性があります。
制限点としては、初期部分での比較的小規模なサンプルサイズと短期間、そして効果評価項目の探査的性質があります。長期的かつ大規模な試験が必要です。持続的な体重減少と硬性代謝アウトカムへの影響を確立し、堅固な臨床的利益を証明する必要があります。
結論
アミクレチンは、肥満および過体重の成人において、初のGLP-1およびアミリン受容体二重アゴニストとして、安全性、耐容性、薬物動態のプロファイルで有望な結果を示しました。用量依存的な有害事象は軽度から中等度で管理可能です。探査的薬理学的データは、体重減少と血糖改善の潜在的可能性を示しており、アミクレチンを更大規模、長期間の第2相および第3相臨床試験に進めることが正当化されます。この二重アゴニストアプローチは、補完的なメカニズムを活用して効果性を向上させる新しい肥満薬物療法のフロンティアとなる可能性があります。
参考文献
Gasiorek A, Heydorn A, Gabery S, Hjerpsted JB, Kirkeby K, Kruse T, Petersen SB, Toubro S, Vegge A, Key C. 初のGLP-1およびアミリン受容体アゴニストであるアミクレチンの安全性、耐容性、薬物動態、薬理学的効果：ヒト初回、第1相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験. Lancet. 2025 Jul 12;406(10499):135-148. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01176-6. Epub 2025 Jun 20. PMID: 40550229.
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