ハイライト
1. 経口セマグルチドは、2型糖尿病および心血管疾患または腎臓病を有する患者において、主要な悪性心血管イベント（MACE）リスクを14%低下させる。
2. 経口セマグルチドの心血管ベネフィットは、基線時または試験中のSGLT2阻害薬の使用に関わらず一貫している。
3. SGLT2阻害薬の有無による経口セマグルチドの安全性プロファイルは類似しており、併用療法の安全性を支持している。
4. 結果は、高心血管リスクの糖尿病集団における経口セマグルチドの価値ある治療選択肢であることを確認している。
研究背景と疾患負荷
2型糖尿病（T2DM）は、世界的に高い有病率を持つ慢性代謝障害であり、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）や慢性腎臓病（CKD）のリスク増加と密接に関連しています。ASCVDとCKDは、この集団の罹患率と死亡率に大きく寄与しています。現在の治療パラダイムは、血糖コントロールだけでなく、心血管リスクの低減を目指しています。
GLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）とナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2i）は、それぞれが2型糖尿病患者における心血管および腎臓保護効果を示しています。しかし、特に経口セマグルチド（最初の経口GLP-1 RA）を含む併用療法に関する臨床的証拠は乏しかった。高リスク群での治療戦略の最適化のために、心血管安全性と効果に関する併用療法の影響を理解することは重要です。
研究デザイン
SOUL試験（NCT03914326）は、T2DMおよび既存のASCVDおよび/またはCKDを有する50歳以上の9,650人の参加者を対象とした二重盲検、プラセボ対照、ランダム化された事象駆動型優越性試験でした。参加者の基準には、ヘモグロビンA1cレベルが6.5%から10%の範囲内であることが含まれていました。参加者は、標準的なケアに加えて、1日に1回の経口セマグルチド（最大14 mg）またはプラセボのいずれかに無作為に割り付けられました。
事前に指定されたサブグループ分析では、参加者がSGLT2iの基線使用および試験中のSGLT2iの使用に応じて層別化されました。主要エンドポイントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中を含む主要な悪性心血管イベント（MACE）までの時間でした。安全性評価には、重大な有害事象や胃腸障害の発生率が含まれました。
主要な知見
中央値のフォローアップ期間は約49.5ヶ月でした。全体として、経口セマグルチドはプラセボと比較して主要複合アウトカムのリスクを14%低下させた（ハザード比[HR]：0.86、95%信頼区間[CI]：0.77–0.96；P=0.006）。これは、治療を受けた患者における心血管死、非致死性心筋梗塞、および脳卒中の減少を意味します。
SGLT2iの基線使用に応じて層別化した場合、MACEのイベントレートは治療群間で類似していました：SGLT2i使用者では、経口セマグルチド群1296人のうち143人、プラセボ群1300人のうち158人（HR 0.89；95% CI, 0.71–1.11）、非使用者では、経口セマグルチド群3529人のうち436人、プラセボ群3525人のうち510人（HR 0.84；95% CI, 0.74–0.95）。基線SGLT2i使用による治療効果の交互作用テストは、統計的に有意な異質性を示さなかった（P-交互作用 = 0.66）。同様に、試験中のSGLT2i使用の有無を考慮しても、差はなかった。
Fig. Cumulative incidence plots of outcomes for oral semaglutide vs placebo in subgroups with or without SGLT2i use at baseline.
Forest plot: primary outcomes, components and all-cause death according to SGLT2i use at baseline.
腎臓関連の二次エンドポイントは、群間で有意な違いを示さなかった。安全性分析では、経口セマグルチド群とプラセボ群の重大な有害事象の発生率が類似していた（47.9% 対 50.3%）が、セマグルチド群では胃腸障害の発生率が若干高かった（5.0% 対 4.4%）、これは既知のGLP-1 RAの副作用と一致している。
これらの知見は、経口セマグルチドがSGLT2i治療の有無に関わらず心血管リスクを効果的に低下させ、併用療法が耐容性が良いことを示しています。
専門家のコメント
SOUL試験の堅牢な設計と大規模なコホート、長期フォローアップは、高リスクの2型糖尿病患者における経口セマグルチドの心血管ベネフィットを強力に証明しています。特に、GLP-1 RAとSGLT2iの併用使用に関する重要な臨床的な問いに対する回答を提供し、効力の低下やリスクの増加ではなく、加算的な安全な使用を示しています。
現代のガイドラインは、2型糖尿病における心血管リスク低減のためにGLP-1 RAとSGLT2iを推奨していますが、医師はしばしば同時使用に関する不確実性に直面しています。SOULデータは、このギャップを埋め、多様なリスク管理へのより統合的なアプローチを促進します。
制限点には、SGLT2i使用に関するサブグループ分析の探索的性質と、腎臓アウトカムの小さな違いを検出するための検出力の欠如が含まれます。進行中の研究は、長期的な腎臓ベネフィットをさらに明確にするかもしれません。メカニズム的には、GLP-1 RAは動脈硬化の進行を抑制し、SGLT2iは血液力学を改善し、心不全のリスクを低下させるため、補完的な経路が併用ベネフィットの基礎にあると考えられます。
結論
経口セマグルチドは、SGLT2阻害薬の背景治療に関わらず、2型糖尿病および高心血管リスクを有する患者における主要な悪性心血管イベントを有意に減少させ、併用療法は安全で耐容性が良い。これらの知見は、経口セマグルチドが包括的な心血管リスク軽減戦略における重要なGLP-1 RAエージェントであることを強調し、適切な場合のGLP-1 RAとSGLT2iの併用療法をガイドラインに組み込むことを支持しています。
参考文献
- McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025;392(20):2001-2012. doi:10.1056/NEJMoa2501006
- Marx N, Deanfield JE, Mann JFE, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in People With Type 2 Diabetes, According to SGLT2i Use: Prespecified Analyses of the SOUL Randomized Trial. Circulation. 2025;151(23):1639-1650. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074545
