研究背景と疾患負荷
左室駆出率低下型心不全（HFrEF）は世界的な公衆衛生問題であり、高い死亡率、致死率、および生活の質の低下と関連しています。この患者群では貧血が一般的に共存し、より悪い臨床結果と関連しています。心筋内の鉄含有量（MIC）の変動を含む鉄代謝の乱れが心不全の病態生理に関与し、心筋機能と全身の酸素供給に影響を及ぼすことが示唆されています。SGLT2阻害薬は当初血糖コントロールのために使用されていましたが、心不全に対する心血管効果が確認されています。しかし、これらの薬剤が鉄恒常性に与える影響やそのメカニズムはまだ完全には解明されていません。
研究デザイン
EMPATROPISM-FE試験は、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンがHFrEF患者の心筋構造と機能に与える影響を評価するために設計された無作為化プラセボ対照試験です。この事後解析には80人の参加者が含まれ、貧血の有無（男性の場合ヘモグロビン < 13 mg/dL、女性の場合 < 12 mg/dL）により層別化されました。基線時と6ヶ月治療後の主要評価項目には、心臓MRI T2*画像による心筋鉄含有量の推定、左室容積、左室駆出率（LVEF）、最大酸素摂取量（VO2max）、鉄マーカー（LIM）、ヘモグロビン、ヘマトクリット、エリスロポエチン、交感神経活動のマーカーとしての血中ノルエピネフリンが含まれました。
主要な知見
基線時において30%の患者が貧血を呈していました。非貧血患者と比較して、貧血患者は有意に高い心臓T2*値（低いMIC、P < 0.001）、運動能力の低下（低いVO2max、P = 0.024）、ヘプシジンレベルの低下（P = 0.017）、エリスロポエチン（P = 0.040）およびノルエピネフリン（P = 0.016）レベルの上昇を示しました。
全参加者において、低いMICは有意に大きな左室容積（P < 0.01）、高いノルエピネフリン濃度（P < 0.001）、低いLVEF（P < 0.01）、低いVO2max（P < 0.001）、低いヘモグロビン/ヘマトクリット（P 0.10）ことが示され、心筋鉄状態の評価において画像に基づく方法が従来の血液検査よりも優れていることを示唆しています。
エンパグリフロジンによる6ヶ月間の治療は、MICを有意に増加させ（P < 0.012）、運動能力を向上させ、造血を刺激しました。しかし、LIMとノルエピネフリンの変化は、全身的な鉄欠乏が継続していることを示唆しました。重要なのは、貧血患者での左室逆再建がより顕著であり、このサブグループでの構造的な利益が大きいことを示しています。
専門家のコメント
EMPATROPISM-FE試験は、心不全における貧血、心筋鉄利用可能性、および交感神経系活動の重要な相互作用を明らかにしました。これらの知見は、細胞内鉄の取り込みまたは利用可能性の障害が心筋機能の低下、運動耐容能の低下、造血の障害に寄与することを支持しています。エンパグリフロジン治療による心筋鉄含有量の増加は、交感神経過活動（交感神経抑制）の軽減を介した新たな心保護メカニズムを示唆しています。この交感神経抑制効果は、SGLT2阻害薬の多様な全身および心臓の利益を説明しており、心不全療法における神経ホルモン調節の重要性を強調する新規データと一致しています。
制限点には、事後解析の性質と比較的小規模なサンプルサイズがあり、慎重な解釈が必要であり、大規模な前向き研究が必要です。さらに、心筋鉄画像と従来の鉄マーカーの不一致は、この文脈での鉄状態評価の精緻化が必要であることを示唆しています。
結論
貧血は心不全と左室駆出率低下の患者における鉄恒常性の乱れを予測し、エンパグリフロジンの治療反応を調整します。エンパグリフロジンは心筋鉄含有量を増加させ、交感神経活動を低下させることで、心臓構造、機能、運動能力、造血活性を改善します。これらのデータは、心不全における鉄代謝の乱れが治療可能な共有経路であることを示し、交感神経抑制がSGLT2阻害薬の多様な臨床的利益に寄与することを示唆しています。この新しい理解は、より個別化された治療アプローチを導き、心不全における鉄代謝と神経ホルモン調節を対象とする将来の研究を促進します。
参考文献
Angermann CE, Sehner S, Gerhardt LMS, Santos-Gallego CG, Requena-Ibanez JA, Zeller T, Maack C, Sanz J, Frantz S, Ertl G, Badimon JJ. Anaemia predicts iron homoeostasis dysregulation and modulates the response to empagliflozin in heart failure with reduced ejection fraction: the EMPATROPISM-FE trial. Eur Heart J. 2025 Apr 22;46(16):1507-1523. doi: 10.1093/eurheartj/ehae917 . PMID: 39907687 ; PMCID: PMC12011522 .
