ハイライト
- レゴラフェニブを維持療法として使用することで、非脂肪性軟部組織肉腫（STS）患者におけるドキソルビシンベースの化学療法後の無増悪生存期間が有意に延長しました（5.6か月対3.5か月）。
- 第II相EREMISS試験では、主に平滑筋肉腫を含む126人の患者が登録され、無増悪生存期間に対する有利なハザード比（HR=0.53）が示されました。
- 全生存期間の改善は肯定的な傾向を示しましたが、統計的に有意ではありませんでした（27.6か月対20.5か月；HR=0.78；P=0.28）。
- レゴラフェニブの毒性は相当なもので、半数以上がグレード≥3の有害事象を経験しました。一般的な重篤な副作用には倦怠感、高血圧、発疹が含まれます。
研究背景と疾患負担
軟部組織肉腫（STS）は、50以上の組織学的サブタイプを持つ異質な一群の間葉系悪性腫瘍です。非脂肪性STSには平滑筋肉腫が含まれ、特に進行期では治療選択肢が限られているため、臨床的な課題となっています。標準的一線全身療法は通常、ドキソルビシンベースの化学療法を用いますが、初期サイクル後、病態制御はしばしば短命であり、確立された維持療法はありません。維持療法の目的は、進行を遅らせ、生存を改善することであり、許容できる毒性で行われます。レゴラフェニブは、血管新生、間質、腫瘍原性キナーゼを標的とする多キナーゼ阻害薬で、他の肉腫サブタイプでの有効性が示されていますが、化学療法後の維持療法としての役割については臨床評価が必要でした。EREMISS試験では、一線化学療法後に安定した病勢または部分奏効を達成した進行非脂肪性STS患者において、レゴラフェニブを継続することで成績が改善するかどうかを調査しています。
研究デザイン
EREMISS（NCT03793361）は、2019年5月から2022年11月までフランスの17カ所の施設で実施された多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の第II相試験です。対象患者は、組織学的に確認された進行非脂肪性STSで、ドキソルビシンベースの化学療法6サイクル後に安定した病勢または部分奏効を示していた患者でした。患者は1:1でランダムに、レゴラフェニブ（120 mg/日、3週間投与、1週間休薬）またはプラセボを維持療法として受けました。
主要評価項目はRECIST 1.1基準に基づく無増悪生存期間（PFS）で、中央評価機関により盲検下で評価されました。プラセボ群のPFSは4か月と想定され、レゴラフェニブ群では7か月への改善を目指しました。合計126人の患者が登録され、110件の進行イベントが必要で、80%の検出力と片側α=0.05を提供しました。
二次評価項目には全生存期間（OS）、安全性、忍容性が含まれました。
主要な知見
試験には126人の患者が登録され、そのうち55%が女性で、中央年齢は58歳（範囲18-85歳）でした。主な組織学的サブタイプは平滑筋肉腫（59%）で、非脂肪性肉腫のスペクトルを反映していました。
有効性:
レゴラフェニブ群の中央PFSは、プラセボ群の3.5か月に対して5.6か月と有意に改善しました（ハザード比[HR] 0.53；95%信頼区間[CI] 0.36-0.78；P=0.001）。このベネフィットは組織学的サブタイプや以前の反応状況を含むサブグループ間で一貫していました。
中央OSは、有望な傾向を示しましたが、統計的に有意ではなく（27.6か月対20.5か月；HR 0.78；95% CI 0.50-1.22；P=0.28）、進行後のクロスオーバーまたはその後の治療の影響を受けた可能性があります。
安全性:
レゴラフェニブは、著しく高い毒性に関連していました。レゴラフェニブ群では56.3%の患者がグレード≥3の有害事象を経験しましたが、プラセボ群では4.8%でした。最も一般的な重篤な毒性は倦怠感（9%）、動脈性高血圧（8%）、発疹（8%）でした。これらの有害事象は、用量調整と支援ケアにより管理可能でしたが、慎重なモニタリングが必要です。
全体的に、レゴラフェニブは、この患者集団において進行を遅らせるという主要目標を達成し、許容可能な安全性プロファイルを示しました。
専門家のコメント
EREMISS試験は、化学療法後の維持療法に対する未充足のニーズに対処する非脂肪性STSの管理戦略におけるマイルストーンです。レゴラフェニブによるキナーゼ経路の標的化が、残存病変活動を抑制し、病態制御期間を改善する可能性を示唆しています。
全生存期間の結果は統計的有意性に達しませんでしたが、傾向は有望であり、検出力の制限や進行後の治療の影響を反映している可能性があります。レゴラフェニブの毒性プロファイルは既知の有害事象と一致しており、個々の用量調整の重要性を強調しています。
臨床ガイドラインではまだ維持療法が取り入れられていませんが、この研究は、特に一線化学療法を良好に耐えられた平滑筋肉腫患者にとって、レゴラフェニブを考慮する根拠を提供しています。さらなる研究は、長期生存ベネフィットと最適な患者選択を明確にするでしょう。
パゾパニブなどの他の薬剤との比較や脂肪性肉腫に関する試験結果は、STSの治療シーケンスをさらに明確にするでしょう。
結論
レゴラフェニブを一線ドキソルビシンベースの化学療法後の維持療法として使用することで、非脂肪性軟部組織肉腫の病勢進行が有意に遅延し、無増悪生存期間に臨床的に意味のあるベネフィットが得られます。全生存期間の改善は統計的に確認されませんでしたが、安全性プロファイルは以前の経験と一致しており、この困難な状況においてレゴラフェニブは維持療法の選択肢であることが示唆されます。さらなる研究と長期フォローアップは、生存と生活の質への完全な影響を解明するでしょう。
参考文献
Penel N, Italiano A, Wallet J, Chaigneau L, Verret B, Firmin N, Watson S, Valentin T, Bompas E, Bertucci F, Brahmi M, Henon C, Brunot A, Spalato-Ceruso M, Vanseymortier M, Heyman-Decoupigny E, Ryckewaert T, Le Deley MC, Perrin C, Blay JY. レゴラフェニブを一線ドキソルビシンベースの化学療法後の維持療法として使用：進行非脂肪性軟部組織肉腫患者を対象とした二重盲検無作為化試験. Ann Oncol. 2025 Aug;36(8):944-953. doi: 10.1016/j.annonc.2025.03.024. Epub 2025 Apr 8. PMID: 40210087.
