ハイライト
- カボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせ療法は、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）かつ骨盤外軟組織転移を持つ患者において、雄ホルモン受容体経路阻害剤（ARPI）への切り替えに比べて、有意に無増悪生存期間（PFS）を改善した。
- 組み合わせ療法による全生存期間（OS）の統計的に有意な改善は観察されなかった。
- 組み合わせ療法は、グレード3-4の副作用の発生率が高かったが、新たな安全性シグナルは報告されなかった。
- 本研究は、難治性mCRPC集団に対する新しい非AR標的療法を同定した。
臨床背景と疾患負担
転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）は、特にアビラテロンやエンザルタミドなどの雄ホルモン受容体経路阻害剤（ARPI）で進行した骨盤外軟組織転移を持つ患者にとって、晩期かつ致死的な病態である。このサブグループは、予後が不良で治療選択肢が限られている。連続的なARPI間でのクロス耐性が一般的であり、非AR標的療法で有効性を示したものは少ない。ARシグナルとは独立して作用する効果的な治療法に対する未充足のニーズがある。
研究方法
CONTACT-02は、2020年から2023年にかけて24カ国184施設で実施された国際的な多施設、オープンラベル、第3相ランダム化試験（ClinicalTrials.gov: NCT04446117）である。対象患者は、mCRPC、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータス0または1、測定可能な骨盤外軟組織転移（リンパ節または内臓）を持つ成人男性（18歳以上）であった。
患者（n=575）は1:1で以下の2群に無作為に割り付けられた：
- カボザンチニブ（40 mg、経口、1日1回）とアテゾリズマブ（1200 mg、静脈注射、3週間に1回）
- ARPIへの切り替え：アビラテロン（1000 mg、経口、1日1回、プレドニゾン5 mg、経口、1日2回）またはエンザルタミド（160 mg、経口、1日1回）
無作為化は、肝転移、前治療歴のドセタキセル使用、初回ARPI開始時の病状により層別化された。主要評価項目は、PFS（最初の400例、ITT）とOS（全無作為化患者、ITT）である。安全性は全治療患者で評価された。
主な知見
効果：
- カボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせ療法では、ARPIへの切り替えに比べて中央値PFSが有意に長かった：6.3ヶ月（95％信頼区間、6.2–8.8）vs 4.2ヶ月（95％信頼区間、3.7–5.7）、ハザード比（HR）0.65（95％信頼区間、0.50–0.84）、p=0.0007。
- 中央値OSは両群間で類似していた：組み合わせ療法群14.8ヶ月（95％信頼区間、13.4–16.7）vs ARPIへの切り替え群15.0ヶ月（95％信頼区間、13.0–18.5）、HR 0.89（95％信頼区間、0.72–1.10）、p=0.30。
安全性：
- グレード3-4の副作用は、カボザンチニブとアテゾリズマブ群で56％、ARPIへの切り替え群で26％であった。
- カボザンチニブとアテゾリズマブ群で一般的なグレード3-4の副作用：高血圧（8％）、貧血（8％）。
- 重篤な治療関連副作用：組み合わせ療法群16％、ARPIへの切り替え群4％。
- 副作用により治療を中止した患者：組み合わせ療法群17％、ARPIへの切り替え群15％。
- 治療に関連する死亡は報告されなかった。
メカニズムの洞察と生物学的妥当性
カボザンチニブは、MET、VEGFR、AXLを標的とする多キナーゼ阻害剤であり、腫瘍新生血管形成と成長を阻害するとともに、腫瘍微小環境を変化させ、抗腫瘍免疫を強化する可能性がある。アテゾリズマブはPD-L1阻害剤であり、T細胞の抑制を解除する。前臨床および早期臨床研究では、これらの薬剤のシナジーが示唆されており、特に免疫排除型または免疫原性が低い腫瘍（前立腺がんの場合）において顕著である。しかし、本試験での全生存期間への影響が限定的であることから、非選択的なmCRPC集団では免疫調整のみでは不十分であり、疾患制御による恩恵が持続的な寛解よりも大きい可能性がある。
専門家のコメント
特に、本試験は、既に多くの治療を受け、予後が不良な患者集団において、非AR標的アプローチが疾患進行を遅延させることを示している。ただし、全生存期間の改善がないため、広範な導入にはさらなるバイオマーカー駆動の選択が必要となる。Sumanta Pal博士らは付随する編集者論文で、「データはAR阻害を超える組み合わせ戦略の役割を支持するが、予測バイオマーカーの必要性と毒性管理の重要性を強調している」と述べている。
論争点や制限事項
- オープンラベル設計は、特にPFS評価項目において評価バイアスを導入する可能性がある。
- 測定可能な軟組織転移のない患者やパフォーマンスステータスが悪い患者への一般化は制限される。
- 重大な毒性が観察されたため、慎重な患者選択と管理が必要である。
- 全生存期間の改善がないことから、PFS改善のみの臨床的価値について疑問が投げかけられる。
- バイオマーカー解析（PD-L1発現、ゲノム変異など）は本分析では報告されていないが、より大きな利益を得るサブグループを特定する可能性がある。
結論
CONTACT-02試験は、ARPI失敗後の骨盤外軟組織転移を持つmCRPC患者において、カボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせ療法がPFSを改善し、管理可能だが重要な毒性負荷を持つことを示している。ただし、全生存期間の改善がないことと副作用の増加は、慎重な患者選択と予測バイオマーカーに関するさらなる研究の必要性を強調している。この治療法は、選択肢が限られている患者集団に対する機序的に異なる選択肢を提供するが、個々のリスク-ベネフィット評価が必要である。
参考文献
- Agarwal N, Azad AA, Carles J, Matsubara N, Oudard S, Saad F, Merseburger AS, Soares A, McGregor BA, Zurawski B, Tsiatas M, North S, Bondarenko I, Alfie M, Bournakis E, Antonuzzo L, Evilevitch L, Simmons A, Wang F, Ferraldeschi R, Nandoskar P, Pal SK. カボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせ療法（mCRPCに対するCONTACT-02）：第3相オープンラベルランダム化試験の最終解析. Lancet Oncol. 2025 Jul;26(7):860-876. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00209-8 IF: 35.9 Q1
- de Bono JS, et al. アビラテロンと転移性前立腺がんの生存期間延長. N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):1995-2005.
- Sternberg CN, et al. 化学療法前の転移性前立腺がんに対するエンザルタミド. N Engl J Med. 2014 Jul 31;371(5):424-33.
