Điểm nổi bật
Nghiên cứu này xác định rigosertib, một chất ức chế đồng thời con đường RAS/MAPK và PI3K/AKT, là liệu pháp hiệu quả đối với bệnh cơ tim phì đại (HCM) liên quan đến hội chứng Noonan (NS). Trên cả mô hình Drosophila và mô hình động vật có vú, rigosertib làm đảo ngược rõ rệt tình trạng phì đại tim và cải thiện các kiểu hình khác liên quan đến NS, cho thấy tiềm năng của thuốc như một liệu pháp nhắm trúng đích đối với các bất thường tim mạch và phát triển do RASopathy gây ra.
Bối cảnh nghiên cứu
Hội chứng Noonan là một rối loạn phát triển có tính không đồng nhất di truyền, do đột biến ở các gen điều hòa con đường tín hiệu RAS/mitogen-activated protein kinase (MAPK). Bệnh được đặc trưng bởi các nét mặt điển hình, tầm vóc thấp và dị tật tim bẩm sinh; một trong những biến chứng nghiêm trọng nhất là bệnh cơ tim phì đại (HCM), tức tình trạng dày lên của cơ tim làm tăng nguy cơ suy tim và rối loạn nhịp. Các chiến lược điều trị hiện nay đối với HCM liên quan đến NS chủ yếu mang tính hỗ trợ, với rất ít lựa chọn thuốc nhắm trúng đích. Do RASopathy bắt nguồn từ sự hoạt hóa quá mức của RAS/MAPK và các con đường liên quan, các chất ức chế phân tử ở thượng nguồn là một hướng điều trị hợp lý.
Thiết kế nghiên cứu
Một nền tảng tích hợp kết hợp các mô hình Drosophila chuyển gen biểu hiện nhiều gen đột biến liên quan đến RASopathy và mô hình chuột knock-in Raf1L613V/+ đã được sử dụng để đánh giá các ứng viên điều trị. Ban đầu, sàng lọc thuốc đối với các hợp chất có liên quan trên lâm sàng được thực hiện ở nhiều mô hình Drosophila RASopathy. Biểu hiện gen chuyển liên quan đến RASopathy có định hướng tim cho phép đánh giá sự thay đổi của tình trạng phì đại tim. Rigosertib được so sánh với trametinib, một chất ức chế MEK đang được sử dụng trên lâm sàng. Sau đó, điều trị chuột Raf1L613V/+ trong 6 tuần được dùng để đánh giá tác động của rigosertib lên cấu trúc và chức năng tim bằng siêu âm tim, mô bệnh học, hình thái tế bào cơ tim, tín hiệu phân tử và biểu hiện gen. Các bất thường khác liên quan đến NS, bao gồm tăng trưởng xương và dị tật sọ mặt, cũng được đánh giá.
Kết quả chính
Rigosertib cho thấy hiệu quả mạnh mẽ trên các mô hình Drosophila, làm giảm phì đại tim hiệu quả hơn trametinib. Ở mô hình chuột Raf1L613V/+, điều trị bằng rigosertib giúp bình thường hóa kích thước thất trái, giảm độ dày thành sau, giảm khối lượng tim và làm giảm rõ rệt kích thước tế bào cơ tim, qua đó đảo ngược HCM. Phân tích phân tử cho thấy sự ức chế các đường tín hiệu ngoại bào điều hòa kinase (ERK) và AKT bệnh lý, đồng thời bình thường hóa các kiểu biểu hiện gen thời kỳ bào thai vốn liên quan đến phì đại tế bào cơ tim. Đáng chú ý, rigosertib còn cải thiện các đặc điểm khác của NS, bao gồm thúc đẩy tăng trưởng xương và làm giảm các bất thường sọ mặt, gợi ý lợi ích điều trị rộng hơn ngoài tác dụng trên tim.
Trong thời gian nghiên cứu, không ghi nhận lo ngại về an toàn hay tác dụng bất lợi nào ở các mô hình động vật, cho thấy khả năng dung nạp của rigosertib là đáng chú ý.
Nhận xét chuyên gia
Nghiên cứu này là đánh giá tiền lâm sàng toàn diện đầu tiên về rigosertib trong mục tiêu bệnh cơ tim liên quan đến RASopathy. Do tính đa yếu tố của các biểu hiện NS, việc bình thường hóa đồng thời các kiểu hình tim và phát triển quan sát được ủng hộ giả thuyết rằng ức chế chiến lược các tín hiệu RAS/MAPK và PI3K/AKT có thể điều biến tiến triển bệnh. Việc sử dụng mô hình Drosophila để sàng lọc thuốc là một cách tiếp cận đổi mới, hiệu quả về chi phí, nhằm xác định các ứng viên có tiềm năng chuyển giao lâm sàng. Kết quả gợi ý rằng rigosertib có thể mang lại hiệu quả vượt trội so với các chất ức chế MEK như trametinib, vốn cho thấy thành công hạn chế trong việc đảo ngược HCM đã स्थापित ở các bệnh nhân này.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm nhu cầu tiến hành các thử nghiệm lâm sàng để xác nhận tính an toàn và hiệu quả trên người, cũng như các nghiên cứu dài hạn hơn để đánh giá độ bền của hiệu quả điều trị. Hơn nữa, tính không đồng nhất di truyền trong RASopathy đòi hỏi phải đánh giá trên nhiều đột biến khác nhau có nguồn gốc từ bệnh nhân để xác nhận khả năng áp dụng rộng rãi.
Kết luận
Rigosertib nổi lên như một liệu pháp nhắm trúng đích đầy hứa hẹn, có khả năng đảo ngược bệnh cơ tim phì đại và cải thiện các kiểu hình toàn thân liên quan đến hội chứng Noonan. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng thuyết phục để tiến tới thử nghiệm lâm sàng rigosertib trong NS liên quan đến RAF1 và có thể cả các rối loạn khác phụ thuộc RASopathy. Việc tích hợp các mô hình động vật di truyền từ sinh vật không xương sống đến động vật có vú là một chiến lược phương pháp mạnh mẽ để làm sáng tỏ cơ chế thuốc và tối ưu hóa phát triển điều trị cho các hội chứng di truyền phức tạp.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ nghiên cứu từ các cơ sở và các quỹ chuyên về rối loạn di truyền hiếm gặp và nghiên cứu bệnh cơ tim. Thông tin đăng ký trên ClinicalTrials.gov cho các nghiên cứu trên người sắp tới chưa được công bố.
Tài liệu tham khảo
- Legler L, Marchetti K, Xu B, et al. Rigosertib Reverses Hypertrophic Cardiomyopathy in Noonan Syndrome. Circulation. 2026; PMID: 42610277.
- Gelb BD, Tartaglia M. Noonan syndrome and other RASopathies. Curr Opin Genet Dev. 2019;57:48-53.
- Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome. Lancet. 2013;381(9863):333-342.
- Abraham JR, Gelb BD. RASopathies and cardiac disease: insights into pathophysiology and therapeutic targets. Curr Opin Cardiol. 2017;32(3):273-280.
- Montero-Conde C, Ruiz-Llorente S, Dominguez JM, et al. The role of RAF1 mutations in Noonan syndrome and therapeutic implications. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(8):487-497.