ハイライト
– 第3相、非ランダム化免疫ブリッジング試験（NCT05513053）では、2022〜23年の北半球シーズンに、9〜17歳と18〜49歳の成人における再組合四価インフルエンザワクチン（RIV4）の免疫反応を比較した。
– すべての4つの株の血凝集抑制（HAI）幾何平均滴度（GMT）比が事前に定義された非劣性基準を満たし、各株の血清転換差も非劣性と一致した。
– 投与後7日以内の所見局所および全身反応は、子ども/青少年群で成人群よりも頻繁に報告されず、ワクチン関連の重篤な有害事象や死亡例は報告されていない。
背景
季節性インフルエンザは、年齢層に関わらず大きな疾患負荷を引き起こし、子どもは直接的な疾患負荷を受けつつ、コミュニティ内での感染拡大の増幅因子となる可能性がある。ワクチン接種はインフルエンザ予防の中心的な手段であり、再組合ヘマグルチニン（HA）インフルエンザワクチンは、卵培養を用いず製造されるため、卵適合変異による抗原性の不一致を避けることができる。特にA(H3N2)株に対しては有用である。RIV4（再組合四価インフルエンザワクチン）は多くの管轄区域で成人向けに承認されているが、小児使用に関するデータは限られている。
試験デザイン
この試験は、2022〜23年の北半球インフルエンザシーズン中に、ヨーロッパとアメリカの36カ所の施設で実施された第3相、開示型、非ランダム化免疫ブリッジング試験（ClinicalTrials.gov NCT05513053）である。目的は、9〜17歳の参加者におけるRIV4の1回投与後の免疫反応が、18〜49歳の成人に比べて非劣性であることを示すことにあった。
対象者
健康な9〜49歳の参加者が登録された。主要な除外基準には、登録前の6か月以内にインフルエンザワクチンを接種していること、または試験ワクチン接種の前後4週間以内に他のワクチンを接種していることが含まれる（新型コロナウイルスワクチンは、登録の前後に少なくとも2週間以上間隔を空ければ許可された）。試験には1,308人の参加者が登録され、1,299人が試験ワクチンを受けた（9〜17歳641人、18〜49歳658人）。
介入と追跡調査
すべての参加者は四価RIVの単回投与を受け、181日目まで追跡調査が行われ、9日目、29日目、181日目に訪問が設定された。免疫原性評価のための血液サンプルは、基線と29日目に採取された。安全性データは、試験期間中、投与後7日以内の所見反応を含めて収集された。
エンドポイントと統計的基準
主要なアウトカムは、29日目の血凝集抑制（HAI）アッセイによって評価された免疫原性に関連するものである：(1) 各4つのワクチン株のGMT比（小児/成人）、非劣性は両側95%信頼区間の下限値が0.667を超えることで定義される；(2) 血清転換率の差、非劣性は各株に対して両側95%信頼区間の下限値が−10%以上であることで定義される。安全性エンドポイントには、所見局所および全身反応、自発的に報告された有害事象、重篤な有害事象（SAE）、追跡期間中の特記事項のある有害事象が含まれる。
主要な知見
参加者の特性
1,308人の登録参加者のうち、9〜17歳群の平均年齢は13.0歳（標準偏差2.5）、18〜49歳群は34.3歳（標準偏差9.2）であった。全体の54%が女性だった。対象群は主に白人（77%）で、19%が黒人またはアフリカ系アメリカ人、11%がヒスパニックまたはラティノと自己申告していた。
免疫原性
プロトコル順守解析セットにおいて、29日目のHAI GMT比（小児/成人）は以下の通りであった：
- A/H1N1: 2.0 (95% CI 1.7–2.3)
- A/H3N2: 3.3 (95% CI 2.8–3.9)
- B/Victoria: 1.6 (95% CI 1.4–1.8)
- B/Yamagata: 1.2 (95% CI 1.1–1.4)
すべてのGMT比の下限値は非劣性閾値0.667を大幅に上回り、9〜17歳の青少年が成人に比べて同等またはより強い抗体反応を示していることが示された。
29日目の血清転換率の差（小児−成人）は以下の通りであった：
- A/H1N1: 1.9% (95% CI −2.8 to 6.6)
- A/H3N2: −0.6% (95% CI −4.4 to 3.2)
- B/Victoria: 3.3% (95% CI −1.6 to 8.1)
- B/Yamagata: 14.3% (95% CI 9.2 to 19.3)
すべての下限値は−10%以上であり、事前に定義された非劣性基準を満たしている。特にB/Yamagataの血清転換率の差は、青少年群が臨床的に有意な余裕を持って優れていたことを示唆している。
安全性と反応性
安全性プロファイルは年齢群間で概ね同等であった。投与後7日以内の所見局所および全身反応は、子ども/青少年群で44%（274/618；95% CI 40–48）、成人群で53%（336/635；95% CI 49–57）と報告され、若年群での頻度が低かった。試験中には関連する重篤な有害事象、死亡例、または特記事項のある有害事象は報告されていない。
専門家のコメントと解釈
この免疫ブリッジング試験は、RIV4の単回投与が9〜17歳の青少年において、18〜49歳の成人に比べて非劣性——一部のエンドポイントでは優越——のHAI反応を引き起こすことを示している。A(H3N2)とA(H1N1)の大きなGMT比は、再組合技術により提供されるHAの高い免疫原性を反映しており、卵適合抗原変異によって反応が鈍化することがある特定の株に対する反応を回避する。
強み
- 高ワクチン摂取率と主要免疫原性エンドポイントに対するほぼ完全な追跡調査を伴う大規模な多施設サンプル。
- 明確な事前定義の非劣性マージンと、基線と29日目に実施された標準的なHAIアッセイ。
- 6か月間の安全性モニタリングは、中期的な忍容性に対する安心感を高める。
制限と考慮点
- 開示型、非ランダム化免疫ブリッジング設計：規制ブリッジには適しているが、子どもにおける実験室確認インフルエンザに対する保護の臨床効果を証明する証拠を提供しない。
- HAI滴度は保護の代替指標であり、その臨床効果との相関は年齢や株によって異なる可能性がある、特にA(H3N2)。
- 試験は9歳未満の小児年齢群と、過去6か月以内にインフルエンザワクチンを接種した子どもを排除しているため、乳幼児、幼児、またはワクチン未接種の若い子どもへの結果の外挿はできない。これらの年齢群では2回投与の初回シリーズが必要な場合がある。
- 人口統計学的特性は白人参加者に偏っており、多様な人口集団でのサブグループ効果と安全性の継続的な評価が必要である。
- 産業資金（サノフィ）が開示されている。独立した上市後監視と実世界の効果性研究が重要である。
規制と臨床的意義
免疫ブリッジングは、直接的な有効性試験が実用的でない場合に、成人参考集団が確立された有効性を持つことを前提として、適応症の拡大を認める規制的な経路である。9〜17歳の青少年において、堅固な非劣性の免疫原性と許容可能な安全性プロファイルは、RIV4の小児適応症拡大の検討を規制当局が考慮することを支持する。小児使用の日常化に先立ち、機関は、より若い年齢群、ワクチン未接種の子どもへの2回投与スケジュール、定期的な小児ワクチンとの併用、上市後の効果性と安全性監視に関する追加データを求めることもある。
医療従事者と政策決定者への実践的な取り組み
– データは、RIV4が青少年と年長の子どもに強い抗体反応を引き起こし、成人に比べて短期間の所見反応が少ないことを示している。
– 医療従事者は、免疫ブリッジングが免疫原性の比較可能性を支持するが、臨床効果データの代わりにはならないことに注意すべきである。小児使用が認可された場合、実世界の効果性の継続的な監視と評価が重要である。
– 公衆衛生プログラムが小児インフルエンザワクチンの選択肢を評価する際には、再組合ワクチンの理論的な利点（卵適合なし、H3N2に対する潜在的な改善された一致）と、既存の卵または細胞培養ワクチンの地元での利用可能性、コスト、確立された性能を天秤にかけるべきである。
結論
この第3相免疫ブリッジング試験（NCT05513053）は、再組合四価インフルエンザワクチンの1回投与が、9〜17歳の青少年において18〜49歳の成人に比べて非劣性のHAI反応を誘導し、許容可能な安全性プロファイルと若年群でのより少ない所見反応を示すことを示した。これらの結果は、RIV4の青少年と年長の子どもへの規制的な検討のための堅固な免疫学的基礎を提供しつつ、より若い年齢群、臨床効果、実世界の安全性に関する追加データの必要性を強調している。
資金提供とClinicalTrials.gov
資金提供：サノフィ。
ClinicalTrials.gov識別子：NCT05513053。
参考文献
Folegatti PM, Pepin S, Tabar C, Fries K, Talanova O, See S, Essink B, Bertoch T, Drazan D, Natalini Martínez S, Konieczny M, Kaas‑Leach K, De Bruijn I. 再組合インフルエンザワクチンの免疫原性と安全性の比較評価：子ども、青少年、および成人を対象とした第3相、免疫ブリッジング、開示型、非ランダム化試験の結果. Lancet Infect Dis. 2025 Oct;25(10):1097‑1105. doi: 10.1016/S1473‑3099(25)00153‑7. Epub 2025 May 21. PMID: 40412421.
ClinicalTrials.gov. 9〜49歳の参加者を対象としたRIV4の試験. NCT05513053. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05513053
