Kháng thể sinh học anti-CD20 rituximab có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh viêm ruột (Inflammatory Bowel Disease, IBD) cao hơn so với các liệu pháp điều trị bệnh đa xơ cứng (Multiple Sclerosis, MS) khác (Disease-Modifying Therapies, DMTs).
Nguy cơ IBD khi dùng rituximab cao hơn rõ rệt so với dân số chung và khác biệt đáng kể so với các thuốc natalizumab, dimethyl fumarate và fingolimod.
Trong các ca IBD mới xuất hiện ở nhóm rituximab, bệnh Crohn chiếm ưu thế hơn viêm loét đại tràng, khác với xu hướng trong dân số.
Nhà lâm sàng cần cân nhắc nguy cơ này khi lựa chọn điều trị cho bệnh đa xơ cứng tái phát-thuyên giảm (Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, RRMS) và theo dõi triệu chứng tiêu hóa trong quá trình điều trị anti-CD20.
Bối cảnh nghiên cứu
Đa xơ cứng (Multiple Sclerosis, MS) là một bệnh tự miễn mạn tính gây mất myelin của hệ thần kinh trung ương, đặc trưng bởi các đợt tái phát-thuyên giảm và tàn tật thần kinh tiến triển. Các liệu pháp điều biến bệnh (Disease-Modifying Therapies, DMTs) đã làm thay đổi đáng kể việc kiểm soát MS; trong đó, các kháng thể sinh học anti-CD20 làm suy giảm tế bào B như rituximab ngày càng được sử dụng rộng rãi do hiệu quả kiểm soát hoạt động tái phát.
Mặc dù có lợi ích lâm sàng, các báo cáo ca bệnh và dữ liệu quan sát gần đây cho thấy liệu pháp anti-CD20 có thể làm tăng khuynh hướng phát triển các bệnh tự miễn khác, bao gồm bệnh viêm ruột (Inflammatory Bowel Disease, IBD), một nhóm bệnh bao gồm bệnh Crohn và viêm loét đại tràng. IBD và MS có chung các cơ chế miễn dịch – bệnh học liên quan đến đáp ứng miễn dịch rối loạn, nhưng mối liên quan dịch tễ học và ảnh hưởng điều trị vẫn chưa rõ ràng.
Vì vậy, làm rõ nguy cơ khởi phát IBD mới trong quá trình điều trị anti-CD20 là rất quan trọng nhằm định hướng quyết định điều trị và chiến lược theo dõi ở bệnh nhân MS tái phát-thuyên giảm (RRMS).
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu đoàn hệ dựa trên dân số này được thực hiện bằng các cơ sở dữ liệu đăng ký y tế quốc gia của Thụy Điển, chủ yếu là sổ đăng ký MS của Thụy Điển, nhằm xác định các đợt bắt đầu điều trị ở người trưởng thành 18 đến 55 tuổi mắc RRMS. Thời gian nghiên cứu kéo dài từ ngày 1 tháng 1 năm 2011 đến ngày 31 tháng 12 năm 2023, cho phép theo dõi dọc toàn diện.
Các nhóm phơi nhiễm gồm bệnh nhân bắt đầu rituximab (anti-CD20), cùng với các nhóm so sánh dùng natalizumab, dimethyl fumarate hoặc fingolimod — những DMT hiện đại thường được kê đơn khác nhau về cơ chế tác dụng. Người tham gia đủ điều kiện không có tiền sử IBD và có thời gian quan sát hồi cứu đủ dài để bảo đảm phát hiện các trường hợp khởi phát mới.
Nghiên cứu cũng bao gồm một đoàn hệ so sánh từ dân số chung được ghép cặp, nhằm đặt tỷ lệ mắc IBD trong bối cảnh ngoài điều trị MS.
Kết cục chính là IBD khởi phát mới, được định nghĩa bởi ít nhất hai hồ sơ y tế riêng biệt có mã theo Phân loại Thống kê Quốc tế về Bệnh tật và Các Vấn đề Sức khỏe Liên quan, Bản sửa đổi lần thứ 10 (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision, ICD-10): K50 (bệnh Crohn), K51 (viêm loét đại tràng) và K52.3 (viêm đại tràng không xác định).
Kết quả chính
Đoàn hệ gồm 13.748 đợt khởi trị ở 9.251 cá nhân (tuổi trung bình 35–38 tuổi ở các nhóm phơi nhiễm). Trong số này, 6.481 đợt thuộc rituximab, 2.976 đợt thuộc natalizumab, 2.767 đợt dùng dimethyl fumarate và 1.524 đợt dùng fingolimod. Để đối chiếu, nghiên cứu cũng bao gồm 61.065 đợt ghép cặp từ dân số chung.
Trong thời gian theo dõi, xác định được 164 trường hợp IBD mới phát sinh: 40 ca ở nhóm rituximab, 4 ca ở nhóm DMT đối chứng gộp, và 120 ca ở đoàn hệ dân số chung.
Tỷ lệ mắc thô trên 100.000 người-năm cho thấy chênh lệch rõ rệt về nguy cơ IBD:
Rituximab: 110 (KTC 95%, 76–147)
Các DMT đối chứng (natalizumab, dimethyl fumarate, fingolimod): 13 (KTC 95%, 3–30)
Dân số chung: 41 (KTC 95%, 34–48)
Sau khi hiệu chỉnh theo nhân khẩu học và các yếu tố liên quan đến MS, tỷ số nguy cơ (hazard ratio, HR) của IBD mới mắc khi so sánh DMT đối chứng với rituximab là 0,10 (KTC 95%, 0,04–0,22), cho thấy nguy cơ IBD quan sát được ở các liệu pháp không phải anti-CD20 giảm gần 90%.
Đáng chú ý, ở nhóm rituximab, tỷ lệ bệnh Crohn trong các ca IBD cao hơn (62%) so với nhóm dân số chung (29%), gợi ý một kiểu hình bệnh khác biệt liên quan đến phơi nhiễm anti-CD20.
Số cần gây hại (number needed to harm, NNH) của rituximab so với các DMT đối chứng được tính là 131 (KTC 95%, 93–228) trong 5 năm, cung cấp một chỉ số nguy cơ có thể định lượng.
Ý kiến chuyên gia
Nghiên cứu đoàn hệ dựa trên dân số với thiết kế chặt chẽ này cho thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa điều trị rituximab và tỷ lệ mắc IBD tăng ở bệnh nhân RRMS, đặt ra những cân nhắc lâm sàng quan trọng. Kết quả phù hợp với hiểu biết cơ chế đang nổi lên rằng sự suy giảm tế bào B có thể làm rối loạn cân bằng miễn dịch niêm mạc, từ đó có thể bộc lộ hoặc khởi phát tự miễn đường tiêu hóa.
Tuy nhiên, cần diễn giải thận trọng do một số hạn chế. Nhiễu còn sót lại từ các yếu tố chưa được đo lường như khuynh hướng di truyền hoặc tác nhân môi trường là có thể, cũng như sai lệch giám sát khi bệnh nhân dùng rituximab có thể được theo dõi chặt chẽ hơn. Ngoài ra, số lượng biến cố tuyệt đối tương đối thấp làm hạn chế các phân tích phân nhóm chi tiết.
Ở góc độ lâm sàng, những phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng của cách tiếp cận đa chuyên khoa khi lựa chọn điều trị MS, đặc biệt ở bệnh nhân có tiền sử cá nhân hoặc gia đình mắc IBD hoặc có triệu chứng tiêu hóa. Cần có các nghiên cứu tiền cứu và nghiên cứu cơ chế để làm rõ quan hệ nhân quả và xác định các dấu ấn sinh học dự báo nguy cơ.
Kết luận
Trong đoàn hệ lớn dựa trên dân số này, việc sử dụng rituximab ở RRMS có liên quan đến nguy cơ mắc IBD mới tăng đáng kể so với các DMT hiện đại khác và nhóm chứng dân số chung được ghép cặp. Tỷ lệ bệnh Crohn chiếm ưu thế trong các ca IBD ở nhóm rituximab càng gợi ý một hồ sơ bệnh sinh riêng biệt.
Các nhà lâm sàng nên đưa dữ liệu nguy cơ này vào quá trình ra quyết định chung, duy trì cảnh giác với các triệu chứng tiêu hóa mới xuất hiện trong quá trình điều trị anti-CD20, và cân nhắc đánh giá chuyên khoa tiêu hóa kịp thời. Nghiên cứu tương lai cần tập trung làm rõ cơ chế nền tảng và phát triển các chiến lược dự phòng.
Kinh phí và thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu được tài trợ bởi các quỹ nghiên cứu và y tế quốc gia của Thụy Điển. Không có thử nghiệm lâm sàng nào được đăng ký cho nghiên cứu quan sát này.
Tài liệu tham khảo
Kallin S, Svenningsson A, Olén O, Hedin C, Lycke J, Alping P. Risk of Inflammatory Bowel Disease After Anti-CD20 Treatment in Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2026 Oct 22. PMID: 42911175.
Tài liệu liên quan bổ sung:
1. Marrie RA, Horwitz R, Cutter G. The risk of inflammatory bowel disease in individuals with multiple sclerosis: a population-based study. Mult Scler. 2018;24(9):1189-1196.
2. Cohen JA, et al. B-Cell Depletion with Rituximab in Multiple Sclerosis: Safety and Efficacy. Neurology. 2011;76(12):1247-1253.
3. Levine J, Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathogenesis, and therapeutic opportunities. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(10):2112-2121.
Các tài liệu tham khảo này cung cấp bối cảnh về mối tương tác giữa MS và IBD, cũng như tác động của liệu pháp anti-CD20 lên điều hòa miễn dịch.
