Điểm nổi bật

• Alixorexton, một chất chủ vận thụ thể orexin 2 đường uống có tính chọn lọc, cải thiện đáng kể tình trạng tỉnh táo ở bệnh nhân ngủ rũ type 1 so với giả dược, được chứng minh qua thời gian tiềm tàng giấc ngủ trung bình tăng lên trên bài kiểm tra Duy trì Tỉnh táo (Maintenance of Wakefulness Test, MWT).
• Quan sát thấy mức giảm có ý nghĩa lâm sàng của buồn ngủ ban ngày quá mức và các triệu chứng cataplexy sau 6 tuần dùng thuốc hằng ngày với nhiều mức liều (4 mg, 6 mg, 8 mg).
• Hồ sơ an toàn của alixorexton nhìn chung chấp nhận được; các biến cố bất lợi phù hợp với các tác dụng đã biết do hoạt hóa đích OX2R và có thể kiểm soát được.
• Kết quả thử nghiệm Vibrance-1 cung cấp bằng chứng mạnh mẽ để đưa alixorexton sang nghiên cứu giai đoạn 3, mở ra một lựa chọn điều trị mới đầy hứa hẹn cho bệnh nhân ngủ rũ type 1.

Bối cảnh nghiên cứu

Ngủ rũ type 1 là một rối loạn thần kinh mạn tính, đặc trưng chủ yếu bởi buồn ngủ ban ngày quá mức, mất trương lực cơ đột ngột gọi là cataplexy, và giấc ngủ ban đêm bị gián đoạn. Tình trạng này xuất phát từ sự mất chọn lọc các neuron sản xuất orexin (hypocretin) ở vùng dưới đồi, dẫn đến thiếu hụt tín hiệu orexin, đặc biệt tại các thụ thể orexin 2 (OX2R). Các phương pháp điều trị hiện nay chủ yếu giúp giảm triệu chứng nhưng không tác động vào tình trạng thiếu hụt orexin nền tảng hoặc không ngăn ngừa cataplexy một cách đáng tin cậy, qua đó cho thấy nhu cầu chưa được đáp ứng đối với các liệu pháp nhắm đích.

Bổ sung orexin hoặc chủ vận thụ thể là một hướng điều trị hợp lý nhằm phục hồi trạng thái tỉnh táo và giảm cataplexy. Các nghiên cứu giai đoạn 2 trước đây khảo sát các chất chủ vận OX2R cho kết quả khả quan, từ đó thúc đẩy việc đánh giá alixorexton — một chất chủ vận OX2R đường uống, có tính chọn lọc và mới — về độ an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả trong ngủ rũ type 1.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm Vibrance-1 là một nghiên cứu giai đoạn 2 đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, được tiến hành tại 46 địa điểm ở Hoa Kỳ, châu Âu và Australia. Bệnh nhân trưởng thành từ 18 đến 70 tuổi được chẩn đoán ngủ rũ type 1 theo tiêu chuẩn của International Classification of Sleep Disorders, ấn bản thứ ba, được xác nhận bằng đa ký giấc ngủ và Multiple Sleep Latency Test (MWT) hoặc nồng độ hypocretin-1 dịch não tủy (CSF) thấp, đã được đưa vào nghiên cứu.

Các đối tượng tham gia (n=92) được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ bằng nhau (1:1:1:1) để nhận alixorexton đường uống một lần mỗi ngày với liều 4 mg, 6 mg hoặc 8 mg, hoặc giả dược, trong 6 tuần. Việc ngẫu nhiên hóa được phân tầng theo khu vực địa lý và tỷ lệ cataplexy hằng tuần ban đầu. Nghiên cứu được làm mù đôi, với người tham gia, nhà nghiên cứu và người đánh giá đều không biết phân bổ điều trị. Sau giai đoạn điều trị, người tham gia có thể bước vào giai đoạn mở rộng nhãn mở kéo dài 7 tuần.

Tiêu chí đánh giá hiệu quả chính là thay đổi thời gian tiềm tàng giấc ngủ trung bình (MSL) trên bài kiểm tra Duy trì Tỉnh táo từ thời điểm ban đầu đến tuần 6. An toàn được đánh giá bằng cách theo dõi các biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị (TEAEs). Nghiên cứu đã được đăng ký trên ClinicalTrials.gov (NCT06358950) và đã hoàn tất.

Kết quả chính

Trong số 153 người được sàng lọc, 92 người được phân ngẫu nhiên để nhận alixorexton 4 mg (n=23), 6 mg (n=22), 8 mg (n=24) hoặc giả dược (n=23). Tuổi trung bình là 33,5 tuổi, đa số là nữ (62%). Đặc điểm lâm sàng ban đầu cân bằng giữa các nhóm.

Sau 6 tuần, thời gian tiềm tàng giấc ngủ trung bình trên MWT cải thiện rõ rệt với alixorexton so với giả dược, phản ánh mức độ tỉnh táo được tăng cường. Cụ thể:

• Nhóm giả dược có MSL là 2,3 phút (SD 2,7).
• Nhóm alixorexton 4 mg: 24,0 phút (SD 8,7).
• Nhóm alixorexton 6 mg: 25,9 phút (SD 9,4).
• Nhóm alixorexton 8 mg: 28,2 phút (SD 11,4).

So với giả dược, mức thay đổi trung bình bình phương tối thiểu của MSL có ý nghĩa ở tất cả các liều alixorexton: 22,2 phút (KTC 95% 17,2–27,2; p=0,0099) đối với liều 4 mg, 24,1 phút (19,0–29,1; p<0,0001) đối với liều 6 mg, và 26,0 phút (21,0–31,0; p<0,0001) đối với liều 8 mg. Những cải thiện mạnh mẽ này cho thấy khả năng duy trì tỉnh táo được nâng lên có ý nghĩa lâm sàng.

Các tiêu chí đánh giá thứ cấp, bao gồm giảm buồn ngủ ban ngày quá mức và tần suất cataplexy, cũng được cải thiện thuận lợi, mặc dù dữ liệu chi tiết không được nêu rõ trong tóm tắt.

Về an toàn, các biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị với tần suất ít nhất 5% ở những người dùng alixorexton và nhiều hơn giả dược gồm tiểu nhiều lần (55%), mất ngủ (28%), tăng tiết nước bọt (25%), tiểu gấp (14%), nhìn mờ (14%) và tăng tiết mồ hôi (7%). Các tác dụng bất lợi này phù hợp với các tác động dược lý do hoạt hóa đích OX2R và nhìn chung có thể kiểm soát, không dẫn đến ngừng thuốc trên diện rộng.

Bình luận của chuyên gia

Thử nghiệm giai đoạn 2 được thiết kế chặt chẽ này củng cố tiềm năng điều trị của chủ vận chọn lọc OX2R trong việc xử trí các triệu chứng điển hình của ngủ rũ type 1. Sự cải thiện đáng kể, phụ thuộc liều, về MSL trên một thước đo khách quan đã được xác thực của tình trạng tỉnh táo là đặc biệt đáng khích lệ và chuyển hóa trực tiếp thành cải thiện chức năng hoạt động ban ngày. Hồ sơ an toàn phù hợp với các tác dụng dự kiến qua trung gian thụ thể, nhấn mạnh khả năng dung nạp của alixorexton trong bối cảnh bệnh mạn tính.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thời gian điều trị mù đôi tương đối ngắn và việc không báo cáo chi tiết các kết cục hiệu quả thứ cấp như mức giảm tần suất cataplexy hoặc các thước đo chất lượng cuộc sống trong tóm tắt đã công bố này. Dữ liệu an toàn và hiệu quả dài hạn từ giai đoạn mở rộng nhãn mở tùy chọn và các thử nghiệm giai đoạn 3 sắp tới sẽ rất quan trọng đối với việc áp dụng lâm sàng.

Về mặt sinh học, các phát hiện này phù hợp với sinh lý bệnh của ngủ rũ type 1, trong đó thiếu hụt orexin làm gián đoạn các mạch neuron thúc đẩy tỉnh táo. Việc phục hồi dẫn truyền tín hiệu orexin bằng các chất chủ vận thụ thể OX2R là một chiến lược nhắm đích theo cơ chế, có thể vượt trội hơn so với hiệu quả giảm triệu chứng do các thuốc kích thích và thuốc chống cataplexy hiện có mang lại.

Kết luận

Kết quả thử nghiệm giai đoạn 2 Vibrance-1 xác lập alixorexton là một chất chủ vận thụ thể orexin 2 đường uống đầy hứa hẹn cho ngủ rũ type 1. Với cải thiện đáng kể về tình trạng tỉnh táo và giảm triệu chứng, cùng hồ sơ an toàn chấp nhận được, alixorexton xứng đáng được tiếp tục nghiên cứu trong các thử nghiệm giai đoạn 3 để xác nhận hiệu quả và độ an toàn trong thời gian điều trị kéo dài. Tác nhân này có tiềm năng thay đổi thực hành điều trị ngủ rũ bằng cách tác động trực tiếp vào các đường dẫn orexin và giải quyết hiệu quả hơn các triệu chứng cốt lõi so với các phương pháp điều trị hiện có.

Tài trợ và ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Alkermes. Mã đăng ký thử nghiệm lâm sàng: NCT06358950.

Tài liệu tham khảo

• Plazzi G, Grunstein RR, Mignot E, et al. Safety, tolerability, and efficacy of alixorexton, a selective orexin 2 receptor agonist for narcolepsy type 1 (Vibrance-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2026 Aug 24. PMID: 42636845.
• Scammell TE. Narcolepsy. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2429-36. doi:10.1056/NEJMra1413025.
• Chieffi S, Salomone C, Spanò D, et al. Orexin receptor agonists and antagonists: Challenges in the treatment of narcolepsy and insomnia. Eur J Pharmacol. 2022;922:174866.