Điểm nổi bật
– Ziftomenib, một chất ức chế menin đường uống, khi phối hợp với venetoclax và azacitidine cho thấy hiệu quả đầy hứa hẹn ở bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy (acute myeloid leukemia, AML) đột biến NPM1 tái phát/kháng trị.
– Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn kết hợp (composite complete remission, CRc) đạt 46% trên toàn bộ quần thể, với tỷ lệ cao hơn ở bệnh nhân chưa từng dùng venetoclax (70%).
– Phác đồ phối hợp nhìn chung dung nạp tốt, với các biến cố bất lợi có thể kiểm soát, bao gồm độc tính huyết học và hội chứng biệt hóa hiếm gặp.
– Thời gian đáp ứng trung vị là 8,6 tháng, và thời gian sống toàn bộ trung vị chưa đạt được, gợi ý đáp ứng bền vững.
Bối cảnh nghiên cứu
Bạch cầu cấp dòng tủy (AML) mang đột biến nucleophosmin 1 (NPM1) là một phân nhóm sinh học khác biệt, liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và đáp ứng điều trị đặc hiệu. Mặc dù đã có những tiến bộ, bệnh nhân AML đột biến NPM1 tái phát hoặc kháng trị (relapsed/refractory, R/R) vẫn có rất ít lựa chọn điều trị và tiên lượng nhìn chung xấu. Các liệu pháp nhắm trúng đích điều hòa các yếu tố kiểm soát biểu sinh hoặc các phức hợp protein sinh ung thư đã nổi lên như những can thiệp đầy hứa hẹn. Menin, một protein do gene MEN1 mã hóa, thúc đẩy quá trình sinh bạch cầu ác tính thông qua tương tác với các protein dung hợp mixed lineage leukemia (MLL) và các đột biến NPM1. Ziftomenib là một chất ức chế menin đường uống mới, có tính chọn lọc, được thiết kế để phá vỡ các phức hợp sinh ung thư này, từ đó ức chế sự tăng sinh và tồn tại của tế bào AML.
Venetoclax, một chất ức chế BCL-2, khi phối hợp với tác nhân giảm methyl hóa azacitidine đã trở thành một mô hình điều trị chuẩn trong AML, đặc biệt ở bệnh nhân không phù hợp với hóa trị cường độ cao. Tuy nhiên, kháng trị và tái phát vẫn là những thách thức lớn. Việc phối hợp các tác nhân nhắm trúng đích như ziftomenib với venetoclax và azacitidine có thể tăng cường hoạt tính chống bạch cầu bằng cách đồng thời ức chế các con đường sống còn và rối loạn điều hòa biểu sinh.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm KOMET-007 giai đoạn 1 là một nghiên cứu đa trung tâm, nhãn mở, đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp, dược động học và hiệu quả của ziftomenib phối hợp với venetoclax và azacitidine ở người lớn mắc AML tái phát/kháng trị và AML mới chẩn đoán. Báo cáo này tập trung vào nhóm AML đột biến NPM1 tái phát/kháng trị được điều trị bằng ziftomenib kết hợp venetoclax/azacitidine.
Giai đoạn 1a khảo sát các mức liều ziftomenib 200, 400 và 600 mg uống một lần mỗi ngày, phối hợp với liều chuẩn venetoclax và azacitidine. Liều 600 mg được chọn để mở rộng ở giai đoạn 1b dựa trên dữ liệu an toàn và hiệu quả sơ bộ.
Tổng cộng 67 bệnh nhân đã nhận điều trị nghiên cứu (27 ở giai đoạn 1a và 40 ở giai đoạn 1b), với tuổi trung vị là 66 tuổi. Phần lớn bệnh nhân đã điều trị trước đó một phác đồ (khoảng dao động 1–8); 55% đã từng tiếp xúc với venetoclax, và 22% đã từng ghép tế bào gốc tạo máu trước đó.
Kết quả chính
Hồ sơ an toàn: Các biến cố bất lợi xuất hiện trong điều trị (treatment-emergent adverse events, TEAEs) độ ≥3 xảy ra ở ≥20% bệnh nhân gồm giảm bạch cầu (34%), giảm tiểu cầu (28%), giảm bạch cầu trung tính kèm sốt (25%) và giảm bạch cầu trung tính (25%). Đáng chú ý, sáu bệnh nhân có kéo dài khoảng QT hiệu chỉnh, mặc dù chỉ một biến cố được quy cho ziftomenib và ở độ 1. Hai trường hợp hội chứng biệt hóa độ 3 đã được ghi nhận, cả hai đều được kiểm soát hiệu quả mà không phải ngừng nghiên cứu.
Kết quả hiệu quả: Trong số bệnh nhân nhận liều ziftomenib 600 mg (n=48), tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn kết hợp (CRc) là 46% (22/48). Trong số này, 67% (12/18) đạt âm tính bệnh tồn dư tối thiểu trung tâm (central measurable residual disease, MRD), được định nghĩa là <0,01%, cho thấy lui bệnh phân tử sâu.
Phân tích dưới nhóm cho thấy tỷ lệ CRc cao hơn ở bệnh nhân chưa từng dùng venetoclax (70%, 16/23) so với bệnh nhân đã từng tiếp xúc với venetoclax (24%, 6/25). Tỷ lệ âm tính MRD tương ứng là 75% và 50%.
Thời gian đáp ứng trung vị là 8,6 tháng, và thời gian sống toàn bộ trung vị chưa đạt tại thời điểm chốt dữ liệu, cho thấy đáp ứng có tính bền vững.
Phác đồ phối hợp thể hiện hồ sơ an toàn có thể kiểm soát, đồng thời cho thấy hoạt tính lâm sàng đáng kể ở một quần thể bệnh nhân khó điều trị.
Bình luận của chuyên gia
Dữ liệu của thử nghiệm KOMET-007 đại diện cho một bước tiến quan trọng trong điều trị nhắm trúng đích cho AML đột biến NPM1 tái phát/kháng trị. Việc tích hợp ziftomenib—một chất ức chế menin làm gián đoạn một động lực sinh bạch cầu ác tính chủ chốt—vào nền venetoclax và azacitidine khai thác tính hiệp đồng cơ chế chống lại tế bào AML.
Đạt được CRc 70% ở bệnh nhân chưa từng dùng venetoclax đặc biệt đáng khích lệ, xét đến kết cục vốn kém trong lịch sử của bệnh tái phát/kháng trị. Tỷ lệ âm tính MRD tương đối cao gợi ý khả năng loại bỏ bệnh có ý nghĩa ở mức phân tử, điều này có thể chuyển hóa thành cải thiện sống còn dài hạn.
Các độc tính quan sát được phù hợp với kỳ vọng đối với các phác đồ AML cường độ cao, và sự hiếm gặp cũng như khả năng kiểm soát của hội chứng biệt hóa là tín hiệu đáng yên tâm, xét đến nguy cơ đã biết với các tác nhân nhắm trúng đích ảnh hưởng đến biệt hóa.
Hạn chế bao gồm thiết kế giai đoạn 1, cỡ mẫu còn khiêm tốn, và tính không đồng nhất của các điều trị trước đó, bao gồm phơi nhiễm venetoclax, vốn ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứng. Tuy vậy, các kết quả này biện minh cho việc tiếp tục nghiên cứu trong các thử nghiệm ngẫu nhiên và có thể mở rộng sang điều trị hàng đầu ở AML đột biến NPM1.
Về cơ chế, ức chế menin làm gián đoạn các phức hợp chromatin bất thường duy trì chương trình bạch cầu ác tính trong các blast đột biến NPM1, trong khi venetoclax nhắm vào các con đường chống apoptosis. Cách tiếp cận đa mục tiêu này giải quyết đồng thời cả sự phụ thuộc vào tăng trưởng lẫn sự sống còn của tế bào AML.
Kết luận
Tóm lại, phối hợp ziftomenib liều 600 mg với venetoclax và azacitidine được dung nạp tốt và cho thấy hiệu quả đáng khích lệ ở bệnh nhân AML đột biến NPM1 tái phát hoặc kháng trị. Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn kết hợp và âm tính MRD cao làm nổi bật tiềm năng của liệu pháp bộ ba này trong việc cải thiện kết cục ở một quần thể bệnh nhân còn nhiều nhu cầu chưa được đáp ứng. Các nghiên cứu giai đoạn 2/3 đang tiến hành và trong tương lai sẽ rất quan trọng để xác nhận các lợi ích này và xác định chiến lược lựa chọn bệnh nhân cũng như trình tự điều trị tối ưu.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi nguồn tài trợ thương mại và/hoặc từ cơ quan/tổ chức như đã công bố trong bài báo gốc. Thử nghiệm KOMET-007 giai đoạn 1 được đăng ký trên ClinicalTrials.gov (mã số: NCT05735184).
Tài liệu tham khảo
Wang ES, Erba H, Zeidan AM, Roboz GJ, Altman JK, Advani AS, et al. Ziftomenib with venetoclax and azacitidine for relapsed/refractory NPM1-mutated acute myeloid leukemia. Blood. 2026 Oct 1;148(14):1775–1788. PMID: 42227701. DOI: [Link via PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42227701/)
Tài liệu bổ sung về các chất ức chế menin, phác đồ dựa trên venetoclax và AML đột biến NPM1 có thể được tìm thấy trong các tạp chí huyết học và ung thư học hàng đầu.
