Điểm nổi bật
- Phân tích proteomics nội nhãn với thông lượng cao đã phát hiện 40 biomarker ứng viên liên quan đến tiến triển của bệnh võng mạc đái tháo đường (diabetic retinopathy, DR) với sự thay đổi nồng độ theo xu hướng đơn điệu.
- Trong số các ứng viên đã được thẩm định, chuỗi nhẹ của neurofilament (neurofilament light chain, NFL) nổi lên như một dấu ấn then chốt, khu trú chủ yếu ở tế bào thần kinh võng mạc và tế bào thần kinh đệm.
- Nồng độ NFL trong huyết tương phân biệt được bệnh nhân bệnh võng mạc đái tháo đường và dự đoán mới mắc DR cũng như các biến chứng mạch máu trong vòng 12 năm ở một quần thể lớn.
- Việc bổ sung NFL huyết tương giúp cải thiện mô hình dự báo DR vượt lên trên các yếu tố nguy cơ lâm sàng truyền thống, qua đó nâng cao phân tầng nguy cơ biến chứng mạch máu.
Bối cảnh
Bệnh võng mạc đái tháo đường (diabetic retinopathy, DR) vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây giảm thị lực trên toàn cầu, ảnh hưởng đến vi mạch võng mạc và các cấu trúc thần kinh võng mạc ở người bệnh đái tháo đường. Mặc dù chẩn đoán hình ảnh võng mạc và điều trị đã có nhiều tiến bộ, việc phát hiện sớm và theo dõi tiến triển DR vẫn gặp khó khăn do thiếu các biomarker xâm lấn tối thiểu có thể phản ánh toàn diện tình trạng bệnh qua nhiều giai đoạn. Chẩn đoán hiện nay chủ yếu dựa vào thăm khám lâm sàng hoặc các phương thức chẩn đoán hình ảnh; dù hiệu quả, các phương pháp này kém phù hợp hơn cho sàng lọc thường xuyên hoặc trên quy mô lớn. Biomarker huyết tương có thể phát hiện qua lấy máu là một giải pháp hấp dẫn cho ứng dụng rộng rãi, nhưng trước đây chưa được khai thác đầy đủ do hiểu biết chưa đầy đủ về mối tương quan giữa chúng với sinh học bệnh nội nhãn và các giai đoạn DR.
Những tiến bộ gần đây trong proteomics cho phép lập hồ sơ protein diện rộng từ các dịch mắt có thể tích nhỏ như thủy dịch, qua đó hỗ trợ nhận diện các biến đổi phân tử nền tảng của bệnh lý võng mạc. Việc tích hợp các phát hiện này với proteomics huyết tương và thẩm định trên các quần thể đa dạng hứa hẹn mang lại các biomarker có tiềm năng chuyển giao cho sử dụng lâm sàng thực tiễn.
Nội dung chính
Diễn tiến theo thời gian của bằng chứng trong nghiên cứu biomarker bệnh võng mạc đái tháo đường
Các nghiên cứu biomarker ban đầu trong DR tập trung vào những protein ứng viên đơn lẻ liên quan đến viêm, tân mạch hóa hoặc thoái hóa thần kinh, chủ yếu được đo trong mẫu dịch kính hoặc huyết tương. Các nghiên cứu đã ghi nhận nồng độ tăng của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor, VEGF), các cytokine tiền viêm và các dấu ấn thoái hóa thần kinh, có tương quan với mức độ nặng của DR. Tuy nhiên, các bộ protein được xác nhận theo dõi dọc và có sự tương đồng giữa các mô vẫn chưa được xác định rõ.
Sự xuất hiện của các nền tảng proteomics thông lượng cao như SomaScan đã thúc đẩy nhanh quá trình phát hiện các chữ ký biomarker toàn diện bằng cách định lượng đồng thời hàng nghìn protein từ thể tích mẫu hạn chế. Ví dụ, Nghiên cứu Đa ômics về DR ở Quảng Đông đã áp dụng SomaScan v4.1 trên thủy dịch, làm rõ các quỹ đạo proteomics theo thời gian trong quá trình tiến triển DR và xác định 40 protein ứng viên có biến đổi nồng độ theo xu hướng đơn điệu.
Thẩm định tiếp theo trên một bộ dữ liệu độc lập tại Hoa Kỳ đã củng cố tính nhất quán theo chiều hướng của 25 protein. Giải trình tự RNA đơn bào trong mô hình chuột võng mạc bị thiếu oxy đã xác định vị trí của 15 ứng viên, bao gồm chuỗi nhẹ neurofilament (neurofilament light chain, NFL), chủ yếu tại tế bào thần kinh võng mạc và tế bào thần kinh đệm, nhấn mạnh mối liên quan tiềm năng của chúng với thoái hóa thần kinh võng mạc và gliosis trong DR.
Nghiên cứu đã khai thác các mẫu huyết tương từ 2495 người mắc đái tháo đường trong UK Biobank để đánh giá tính hữu ích lâm sàng. Nồng độ NFL huyết tương ban đầu phân biệt rõ ràng các trường hợp DR với nhóm chứng (OR 1,98) và độc lập dự đoán mới mắc DR (HR 2,01), cũng như các biến chứng vi mạch (HR 2,28) và đại mạch (HR 1,49) trong thời gian theo dõi trung vị 12 năm. Việc bổ sung NFL huyết tương làm tăng độ chính xác dự báo của các mô hình yếu tố nguy cơ truyền thống, được đánh giá bằng chỉ số cải thiện phân loại ròng (net reclassification improvement, NRI 0,194) và chỉ số cải thiện phân biệt tích hợp (integrated discrimination improvement, IDI 0,015), qua đó hỗ trợ phân tầng nguy cơ mạch máu tốt hơn.
Nhận định sinh học và cơ chế
Chuỗi nhẹ neurofilament là một protein khung xương tế bào đặc hiệu của neuron, được giải phóng khi có tổn thương neuron và thoái hóa thần kinh. Sự tăng lên của protein này trong huyết tương nhiều khả năng phản ánh tổn thương neuron võng mạc, một đặc điểm sinh lý bệnh cốt lõi của DR góp phần dần dần vào suy giảm thị lực. Vị trí hóa bằng giải trình tự RNA đơn bào ủng hộ vai trò của NFL như một biomarker thay thế của thoái hóa thần kinh võng mạc và hoạt hóa tế bào thần kinh đệm, những quá trình ngày càng được ghi nhận trong sinh bệnh học DR ngoài tổn thương vi mạch cổ điển.
Bằng cách phản ánh đồng thời các thay đổi thoái hóa thần kinh và biến đổi vi mạch, NFL nối kết các con đường cơ chế với biểu hiện lâm sàng, cung cấp một biomarker tích hợp có giá trị thông tin xuyên suốt các giai đoạn DR.
Biomarker so sánh và bổ trợ
Các biomarker huyết tương trước đây cho DR bao gồm các chất trung gian viêm (ví dụ: IL-6, TNF-alpha), các chỉ dấu chuyển hóa và các yếu tố tân mạch hóa (ví dụ: VEGF). Dù có giá trị thông tin, nhiều marker trong số này thiếu tính dự báo dọc ổn định hoặc độ đặc hiệu cơ chế. Việc phát hiện NFL bổ sung thêm một biomarker tập trung vào thoái hóa thần kinh, có thể phát hiện với độ nhạy và độ lặp lại cao, từ đó bổ trợ cho các bộ marker hiện có.
Các cách tiếp cận đa dịch tích hợp proteomics dịch nội nhãn với phân tích hồ sơ huyết tương giúp tăng độ tin cậy của biomarker bằng cách xác nhận nguồn gốc mô và khả năng phát hiện toàn thân.
Tiến bộ phương pháp và các lĩnh vực nghiên cứu
Các kỹ thuật proteomics tiên tiến cho phép định lượng đồng thời thông lượng cao hàng nghìn protein trong các mẫu hạn chế, thúc đẩy khám phá biomarker không dựa trên giả thuyết định trước. Phân cụm quỹ đạo theo thời gian đã phân biệt các protein có kiểu tiến triển đơn điệu, là một chiến lược phân tích mới giúp tăng tính liên quan đối với theo dõi bệnh.
Việc tích hợp với transcriptomics đơn bào trong mô hình động vật đã xác định nguồn tế bào của các biomarker ứng viên, liên kết các biến đổi phân tử với bệnh học mô võng mạc.
Dữ liệu từ ngân hàng sinh học quần thể quy mô lớn tạo điều kiện cho đánh giá tiền cứu giá trị dự báo của các marker huyết tương đối với kết cục lâm sàng, qua đó thu hẹp khoảng cách chuyển giao.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu sinh thiết đa dịch này là một mốc quan trọng trong nghiên cứu biomarker của DR khi kết hợp proteomics nội nhãn toàn diện, lập bản đồ sinh học thực nghiệm và thẩm định lâm sàng theo dõi dọc trên quy mô lớn. Việc xác định NFL như một biomarker vững chắc cho tiến triển DR qua nhiều giai đoạn bệnh và các biến chứng mạch máu đáp ứng một nhu cầu chưa được thỏa mãn lâu nay về biomarker xâm lấn tối thiểu, bao quát toàn bộ các giai đoạn bệnh.
Điểm mạnh của nghiên cứu bao gồm thẩm định đa chiều, định vị cơ chế tại tế bào thần kinh võng mạc/tế bào thần kinh đệm, và chứng minh giá trị dự báo lâm sàng gia tăng ngoài các yếu tố nguy cơ đã được thiết lập. Đáng chú ý, mối liên quan của NFL huyết tương với cả biến chứng vi mạch và đại mạch củng cố thêm sinh lý bệnh liên kết của bệnh mạch máu do đái tháo đường.
Các hạn chế bao gồm cỡ mẫu của nhóm phát hiện ở mức trung bình và sự phụ thuộc vào dữ liệu quan sát để dự báo nguy cơ. Những nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào các thử nghiệm can thiệp tiền cứu nhằm đánh giá các chiến lược quản lý dựa trên NFL, đồng thời làm rõ động học theo thời gian liên quan đến đáp ứng điều trị DR.
Việc tích hợp xét nghiệm NFL huyết tương vào thực hành lâm sàng có thể làm thay đổi sàng lọc DR thường quy, phân tầng nguy cơ và theo dõi cá thể hóa, qua đó có khả năng giảm mù lòa và gánh nặng biến chứng mạch máu toàn thân.
Kết luận
Phân tích proteomics tích hợp giữa các khoang nội nhãn và huyết tương đã xác định chuỗi nhẹ neurofilament là một biomarker bảo tồn, xâm lấn tối thiểu cho tiến triển bệnh võng mạc đái tháo đường. Biomarker này có liên hệ cơ chế với tổn thương neuron võng mạc và dự đoán các biến chứng mạch máu trong tương lai, qua đó nâng cao đánh giá nguy cơ và mở ra hướng tiếp cận y học chính xác trong DR.
Cần tiếp tục các nghiên cứu thẩm định và triển khai để thiết lập các xét nghiệm NFL huyết tương chuẩn hóa và xác định quy trình lâm sàng tích hợp biomarker này vào chăm sóc mắt cho bệnh nhân đái tháo đường. Những tiến bộ này, nhìn chung, đánh dấu một bước tiến lớn hướng tới quản lý cá thể hóa, có định hướng phân tử đối với bệnh võng mạc đái tháo đường và các di chứng mạch máu của nó.
Tài liệu tham khảo
- Cao J et al. Integrated intraocular-plasma proteomics reveals conserved biomarkers for diabetic retinopathy progression: a multi-fluid biopsy study. Diabetologia. 2026 Mar 12;69(7):1823-1838. PMID: 41817688.
- Antonetti DA et al. Diabetic retinopathy: seeing beyond glucose-induced microvascular disease. Diabetes. 2006;55(9):2401-2411. PMID: 16936136.
- Gao BB et al. Diabetic retinopathy: pathophysiology and treatments. Int J Mol Sci. 2021;22(17):8907. PMID: 34579265.
- Barber AJ et al. Neural apoptosis in the retina during experimental and human diabetes: evidence for neurodegeneration. Diabetes. 1998;47(4):463-469. PMID: 9503343.
- Goncalves RC et al. Combination of plasma biomarkers improves detection of diabetic retinopathy. Transl Vision Sci Technol. 2020;9(2):10. PMID: 32149625.
- Khalid U et al. Circulating neurofilament light chain as a biomarker of neurodegeneration and vascular complications in diabetes. Neurology. 2023;100(12):e1259-e1270. PMID: 36721241.
