Giới thiệu
Cách mạng y học chính xác trong chăm sóc đái tháo đường dựa trên việc diễn giải chính xác các biến thể di truyền. Đái tháo đường khởi phát ở người trưởng thành (MODY) đại diện cho một nhóm đa dạng các hình thức đái tháo đường đơn gen, nơi chẩn đoán phân tử đáng kể thay đổi quản lý lâm sàng – từ việc ngừng sử dụng insulin trong HNF1A-MODY đến tránh điều trị không cần thiết trong GCK-MODY. Tuy nhiên, thách thức liên tục trong di truyền lâm sàng là việc diễn giải các biến thể mất chức năng (LOF), đặc biệt là những biến thể xảy ra trong exon cuối cùng hoặc phần 3-prime của exon đứng trước, có thể thoát cơ chế giám sát tế bào được gọi là suy thoái do lỗi nghĩa (NMD). Một nghiên cứu mang tính bước ngoặt của Laver et al. (2026) cung cấp một khung hệ thống để hiểu các biến thể này trên mười gen MODY, phát hiện một nguyên nhân di truyền mới cho bệnh trong chính gen insulin (INS).
1. Tính bệnh lý của các biến thể LOF trong MODY rất cụ thể cho từng gen và do việc bản sao RNA có gây ra hay thoát khỏi NMD quyết định.2. Các biến thể thoát NMD trong gen INS được xác nhận là một nguyên nhân mới của MODY, khác biệt với đái tháo đường sơ sinh.3. INS-MODY do các biến thể thoát NMD xuất hiện muộn hơn khoảng một thập kỷ so với INS-MODY do biến thể thay thế amino acid.4. Mô hình hóa protein cho thấy các biến thể INS mới này dẫn đến các phân tử proinsulin bất thường với cystein không ghép đôi, gây ra căng thẳng mạn tính cho tế bào beta.
