Điểm nhấn

Nghiên cứu này dựa trên dữ liệu từ Cơ sở dữ liệu đăng ký bệnh nhân của Cystic Fibrosis Foundation Hoa Kỳ (2011–2019), cho thấy những biến động quan trọng trong điều trị bằng kháng sinh hít ở người bệnh xơ nang (pwCF):

• Kháng sinh hít cải thiện chức năng phổi chủ yếu ở pwCF có nhiễm Pseudomonas aeruginosa mạn tính, nhưng lợi ích này đã giảm kể từ khi các thuốc điều biến CFTR được đưa vào sử dụng.
• Những bệnh nhân không có nhiễm Pseudomonas mạn tính có nguy cơ tăng nhiễm trùng cơ hội như Aspergillus, Stenotrophomonas maltophilia và Achromobacter khi được điều trị bằng kháng sinh hít, mà không cải thiện chức năng phổi.
• Bối cảnh chăm sóc CF đang thay đổi, với tuổi bệnh nhân cao hơn, chức năng phổi tốt hơn và việc sử dụng rộng rãi thuốc điều biến CFTR, đã ảnh hưởng đến hồ sơ lợi ích-nguy cơ của kháng sinh hít.

Bối cảnh nghiên cứu

Xơ nang (CF) là một rối loạn di truyền đặc trưng bởi sự suy giảm chức năng protein CFTR, dẫn đến dịch nhầy đặc quánh và nhiễm trùng phổi mạn tính. Sự định cư dai dẳng của đường thở bởi Pseudomonas aeruginosa (Pa) góp phần làm suy giảm chức năng phổi và tăng tỷ lệ mắc bệnh trong CF. Kháng sinh hít dùng kéo dài là nền tảng trong kiểm soát nhiễm Pa nhằm giảm tải vi khuẩn và bảo tồn chức năng phổi. Tuy nhiên, kháng sinh hít cũng tiềm ẩn nguy cơ như chọn lọc vi sinh vật kháng thuốc và nhiễm trùng cơ hội.

Sự xuất hiện gần đây của các thuốc điều biến CFTR, chẳng hạn ivacaftor và các liệu pháp phối hợp (lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor), đã cải thiện đáng kể chức năng phổi và làm thay đổi diễn tiến lâm sàng của CF. Sự thay đổi mô hình này đặt ra câu hỏi liệu lợi ích và nguy cơ của kháng sinh hít kéo dài có còn giữ nguyên trong kỷ nguyên thuốc điều biến hay không, đặc biệt ở các tình trạng nhiễm Pa khác nhau.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu đoàn hệ này sử dụng dữ liệu từ Cơ sở dữ liệu đăng ký bệnh nhân của Cystic Fibrosis Foundation Hoa Kỳ trong giai đoạn 2011 đến 2019. Quần thể nghiên cứu bao gồm từ 12.000 đến 16.041 pwCF mỗi năm, với dữ liệu ghi nhận các đặc điểm nhân khẩu học, lâm sàng và điều trị.

Phơi nhiễm chính là việc kê đơn kháng sinh hít kéo dài. Phân loại nhiễm Pa dựa trên tiêu chuẩn Leeds, chia bệnh nhân thành nhiễm Pa mạn tính hoặc Pa âm tính. Các tiêu chí đánh giá chính gồm:

• Tỷ lệ nhiễm trùng thứ phát: các loài Aspergillus và vi khuẩn Gram âm như Stenotrophomonas maltophilia và Achromobacter.
• Thay đổi chức năng phổi, được đo bằng thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây (forced expiratory volume in 1 second, FEV1).

Các phương pháp phân tích bao gồm trọng số xác suất điều trị nghịch đảo để giảm nhiễu, mô hình sống còn để ước tính tỷ số nguy cơ (hazard ratio, HR) đối với nhiễm trùng thứ phát, và phương trình ước lượng tổng quát để đánh giá khác biệt chức năng phổi. Tác giả cũng xem xét liệu tác động của kháng sinh hít lên chức năng phổi có thay đổi qua ba giai đoạn sử dụng thuốc điều biến CFTR hay không: ivacaftor (giai đoạn sớm), lumacaftor/ivacaftor (giai đoạn trung gian) và tezacaftor/ivacaftor (giai đoạn muộn).

Kết quả chính

Xu hướng quần thể: Trong thời gian nghiên cứu, đoàn hệ già đi và có chức năng phổi tốt hơn, trong khi tỷ lệ nhiễm Pa mạn tính giảm, phản ánh bối cảnh bệnh lý đang thay đổi cùng với việc sử dụng thuốc điều biến ngày càng tăng.

Nguy cơ nhiễm trùng thứ phát: Điều trị bằng kháng sinh hít có liên quan đến nguy cơ nhiễm Aspergillus tăng có ý nghĩa thống kê (HR 1,33; KTC 95%: 1,26–1,41). Nguy cơ này cao hơn rõ rệt ở bệnh nhân Pa âm tính so với những bệnh nhân có nhiễm Pa mạn tính. Tương tự, nguy cơ tăng cũng được ghi nhận đối với Stenotrophomonas maltophilia (HR 1,21; KTC 95%: 1,14–1,29) và Achromobacter (HR 1,26; KTC 95%: 1,14–1,39).

Kết cục chức năng phổi: Kháng sinh hít có tương quan với chức năng phổi cao hơn ở bệnh nhân có nhiễm Pa mạn tính, cho thấy lợi ích điều trị ở nhóm này. Ngược lại, bệnh nhân Pa âm tính được điều trị bằng kháng sinh hít lại có chức năng phổi thấp hơn, gợi ý không có lợi ích và có thể gây hại.

Tác động của kỷ nguyên thuốc điều biến CFTR: Mức độ cải thiện chức năng phổi liên quan đến kháng sinh hít giảm dần qua ba giai đoạn điều trị bằng thuốc điều biến CFTR, cho thấy những cải thiện do liệu pháp điều biến có thể làm giảm thêm lợi ích gia tăng mà kháng sinh mang lại.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu quy mô lớn dựa trên dữ liệu đăng ký này cung cấp những bằng chứng thực tế quan trọng về cách thức quản lý CF đã thay đổi trong bối cảnh các liệu pháp điều biến CFTR mang tính cách mạng. Hồ sơ lợi ích-nguy cơ khác nhau của kháng sinh hít theo tình trạng nhiễm Pa nhấn mạnh nhu cầu xây dựng chiến lược điều trị cá thể hóa.

Các kết quả này phù hợp với tính hợp lý sinh học: kháng sinh nhắm vào Pa có lợi nhất khi tình trạng nhiễm mạn tính hiện diện; khi không có Pa, kháng sinh có thể làm rối loạn cân bằng vi sinh, tạo điều kiện cho nấm và các vi khuẩn khác định cư.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế quan sát, dễ còn tồn dư nhiễu dù đã áp dụng các điều chỉnh thống kê phức tạp. Ngoài ra, dữ liệu từ cơ sở đăng ký có thể ghi nhận thiếu một số nhiễm trùng hoặc không phản ánh chính xác mức độ tuân thủ kháng sinh. Các nghiên cứu tiến cứu trong tương lai có thể giúp tinh chỉnh chiến lược sử dụng kháng sinh tối ưu trong kỷ nguyên thuốc điều biến.

Kết luận

Trong kỷ nguyên thuốc điều biến CFTR, kháng sinh hít vẫn mang lại lợi ích cho chức năng phổi chủ yếu ở pwCF có nhiễm Pseudomonas aeruginosa mạn tính, mặc dù mức độ hiệu quả đã giảm. Trong khi đó, bệnh nhân không có nhiễm Pa mạn tính phải đối mặt với nguy cơ nhiễm trùng thứ phát tăng lên và không cải thiện chức năng phổi khi điều trị bằng kháng sinh hít.

Các bác sĩ lâm sàng nên xem xét lại việc sử dụng thường quy kháng sinh hít kéo dài ở bệnh nhân CF Pa âm tính và cân nhắc lợi ích so với nguy cơ xuất hiện các nhiễm trùng mới. Khi chăm sóc CF tiếp tục phát triển, các tiếp cận y học chính xác nên định hướng sử dụng kháng sinh để tối ưu hóa kết cục và giảm thiểu các hệ quả vi sinh bất lợi.

Kinh phí và ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu không nhận tài trợ từ bên ngoài và sử dụng dữ liệu sẵn có từ cơ sở đăng ký. Không có thử nghiệm lâm sàng nào đã đăng ký liên quan đến phân tích này.

Tài liệu tham khảo

1. Muhlebach MS, She J, LiPuma JJ, Kosorok MR. Changes in Inhaled Antibiotic Associated lung function outcomes in the CFTR-Modulator Era. Chest. 2026 Sep 21;[Epub ahead of print]. PMID: 42767597.
2. Potter C, Penketh AR, et al. Use of inhaled antibiotics in cystic fibrosis: current perspectives and future directions. Expert Opin Drug Deliv. 2022;19(6):711-723.
3. McColley SA. CFTR modulators: transforming cystic fibrosis care. Curr Opin Pediatr. 2020;32(3):393-398.
4. Flume PA, O’Sullivan BP, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(10):957-969.