ハイライト
- MELD-ATG試験は、5〜25歳の若年者における最近発症した1型糖尿病に対する抗胸腺細胞グロブリン（ATG）の初めての適応設計、用量範囲、プラセボ対照試験です。
- 2.5 mg/kgと0.5 mg/kgのATG投与量は、プラセボと比較して12ヶ月後に有意にβ細胞機能を維持しました。これは刺激Cペプチドレベルで測定されます。
- 低用量のATGは、血清病やサイトカイン放出症候群などの免疫反応の頻度が少なく、より安全で効果的な最小投与量を支持しています。
- 結果は、新規発症した1型糖尿病における病態修飾の可能性を持つ再利用可能な免疫調整剤としてのATGの有望性を示唆しています。
背景
1型糖尿病（T1D）は、膵臓のβ細胞のT細胞介在性破壊を特徴とする慢性自己免疫疾患であり、生涯のインスリン依存を引き起こします。インスリン療法の進歩にもかかわらず、特に新規診断された患者において、残存β細胞機能の維持を目的とした病態修飾は未解決の臨床的ニーズとなっています。残存の自体インスリン産生は、血糖コントロールの改善と合併症の減少との関連が示されています。そのため、β細胞破壊を停止することを目指した免疫療法への研究興味が高まっています。
抗胸腺細胞グロブリン（ATG）は、主に移植や一部の自己免疫疾患で使用される人間のT細胞を標的とする多価抗体製剤です。その免疫調整特性により、ATGはT1Dにおけるβ細胞保護の候補となっています。しかし、以前の試験では、高用量による副作用や効果の一貫性の欠如により制限されていました。動的な用量調整を可能にする適応試験デザインは、効果と安全性のバランスを取る最小有効用量を効率的に特定することができます。
試験デザイン
MELD-ATG試験は、8つのヨーロッパ諸国にわたる14の認定施設で実施された堅固な第2相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験でした。この試験では、治療開始前の3〜9週間にステージ3の臨床T1Dと診断され、Cペプチド>0.2 nmol/Lおよび少なくとも1つの糖尿病関連自己抗体を保有する117人の5〜25歳の参加者が登録されました。
参加者は、プラセボ、0.1、0.5、1.5、2.5 mg/kgのATGの5つの用量グループを探索する7つの逐次コホートに割り付けられました。各コホートの無作為化比率は異なりましたが、参加者と研究者が盲検を維持し、薬剤師のみが割り当てを知りました。治療は2日連続で静脈内ATG点滴を行いました。適応設計により、独立した用量決定委員会によって蓄積された効果と安全性データに基づいて用量調整が可能でした。
主要評価項目は、治療後12ヶ月での2時間混合食負荷試験中の刺激Cペプチドの曲線下面積（AUC）で、対数変換としてln(AUC C-peptide + 1)で測定されました。このバイオマーカーは、自体β細胞のインスリン分泌能力を反映します。安全性解析には、副作用と免疫関連の合併症のモニタリングが含まれました。
主要な知見
2020年11月から2023年12月まで、117人が無作為化されました：31人がプラセボ、6人が0.1 mg/kg ATG、35人が0.5 mg/kg ATG、12人が1.5 mg/kg ATG、33人が2.5 mg/kg ATGを受けました。0.1 mg/kgと1.5 mg/kgの用量は、試験中に効果性または安全性の懸念により中止されました。
12ヶ月後、プラセボ群の平均ln(AUC C-peptide +1)は0.411 nmol/L分（SD 0.032）で、2.5 mg/kg ATG群は0.535 nmol/L分（SD 0.032）で、統計学的に有意な差0.124（95% CI 0.043-0.205；p=0.0028）がありました。0.5 mg/kg ATG群も、平均0.513 nmol/L分（SD 0.032）、プラセボからの調整差0.102（95% CI 0.021-0.183；p=0.014）で有意にβ細胞機能を維持しました。
これは、2.5 mg/kgと0.5 mg/kgの両方の用量がβ細胞機能の損失を効果的に抑制し、低用量ATGがより良好な耐容性を提供する可能性があることを示しています。
安全性に関しては、免疫関連の副作用は用量依存的でした。サイトカイン放出症候群は、2.5 mg/kg群の33%、0.5 mg/kg群の24%、プラセボ群ではゼロで発生しました。血清病は、2.5 mg/kg群で82%、0.5 mg/kg群で32%、プラセボ群ではゼロで顕著に一般的でした。重要なことに、副作用に関連する死亡は報告されていません。これらの結果は、0.5 mg/kgの用量が、免疫毒性を大幅に低下させた上で、臨床的に意味のある効果を提供することを示唆しています。
専門家のコメント
MELD-ATG試験は、低用量ATGが、臨床診断直後に投与することで、新規発症した1型糖尿病の若年者のβ細胞機能を維持できるという点で、分野を前進させています。これは、T細胞を標的とする免疫調整が疾患経過を変える可能性があることを支持しています。高用量ATGの以前の研究では、耐容性に関する懸念が提起されましたが、この適応用量範囲アプローチは、効果性を保ちつつ重大な副作用を少ない範囲の治療窓を明らかにしました。
潜在的な生物学的メカニズムには、自己反応性T細胞の部分的消耗または調整、炎症性サイトカインの減少、β細胞を保護する規制免疫プロファイルの形成が含まれます。特に、試験の多様な年齢範囲（小児から若年成人）と国際多施設デザインは、汎用性を向上させます。
制限点には、12ヶ月の比較的短い追跡調査が含まれており、長期的な臨床アウトカム（インスリン要件や合併症など）への持続性や影響を評価するためには、より長い研究が必要です。さらに、年齢や免疫表型によるサブグループ解析により、患者選択をさらに洗練することができます。
結論
MELD-ATG試験は、5〜25歳の最近発症したステージ3の1型糖尿病において、低用量と中用量のATGがβ細胞機能を安全に維持できることを示す強力な証拠を提供しています。これは、再利用可能な免疫療法としてのATGを、病態修飾の可能性を持つものとして位置づけています。適応デザインは、最小有効用量を効率的に特定することにより、治療開発を加速します。
将来の方向性には、確認用の第3相試験、他の免疫または代謝剤との組み合わせ療法の探求、バイオマーカー駆動型の個人化により、利益を最大化しリスクを最小化することが含まれます。臨床的には、これらの知見は、発症時から1型糖尿病の自然経過を変える道を開き、影響を受ける若者の生活の質の向上と長期合併症の軽減に希望を持たせます。
資金提供と試験登録
この研究は、欧州連合の革新的医薬品イニシアティブ2共同事業（INNODIA）によって資金提供されました。試験は、ClinicalTrials.govで識別子NCT04509791で登録されています。
参考文献
Mathieu C, Wych J, Hendriks AEJ, et al. 最近発症した5〜25歳の1型糖尿病患者における抗胸腺細胞グロブリンの最小有効低用量（MELD-ATG）：第2相、多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、適応用量範囲試験. Lancet. 2025年9月27日;406(10510):1375-1388. doi:10.1016/S0140-6736(25)01674-5. PMID:40976248.
