ハイライト
- 6つの異なる祖先集団に属する約100万人を対象とした包括的な遺伝学的分析により、遺伝子的に予測されたLDLコレステロール（LDL-C）と冠動脈疾患（CAD）リスクとの関連が確認されました。
- 各祖先集団内で構築・検証されたLDL-C多遺伝子リスクスコア（PGS）は、LDL-CレベルとCADリスクに対する一貫した予測能力を示しました。これは、LDL-Cの遺伝子的代理変数が多様な集団で利用可能であることを支持しています。
- 40 mg/dLの遺伝子的に予測されたLDL-C上昇に伴うCADリスクの程度は、祖先集団間で若干異なるものの、方向性は一貫しており、有意差があります。
- この研究は、非欧州系人口がLDL-C低下療法の臨床試験で過小評価されている問題に対処し、世界中でのCAD予防におけるLDL-C低下の広範な適用可能性を示唆しています。
研究背景
冠動脈疾患（CAD）は、世界中で死亡および障害の主な原因の一つです。低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）レベルの上昇は、CADの主要な修正可能なリスク要因です。スタチンや新しい治療薬を含むLDL-C低下剤の臨床試験では、心血管イベントの減少が明確に示されています。しかし、これらの試験は欧州系人口に偏っており、他の世界的な祖先集団への一般化性が制限されています。多遺伝子リスクスコア（PGS）を用いた遺伝学的アプローチは、LDL-Cレベルに影響を与える複数の遺伝子変異を活用して、個々のCADリスクを予測します。このような研究は、LDL-CがCADリスク要因としての跨祖先的関連性と、臨床試験でしばしば貧弱に代表される多様な祖先集団でのLDL-C低下介入の潜在的な利益を探索する重要な機会を提供します。Urbutら（2025年）のNEJM Evidenceでの研究は、6つの世界的な祖先集団に属するほぼ100万人を対象に、LDL-CとCADリスクの遺伝学的関連性を系統的に評価し、CADリスク予測と治療効果の一般化可能性に関する重要な知識ギャップを埋めています。
研究デザイン
この大規模な遺伝学的関連研究では、6つのコホートから967,325人のデータを統合しました。これらには、アフリカ系（65,258人）、ラテンアメリカ系（45,393人）、東アジア系（179,521人）、欧州系（616,045人）、中東系（4,686人）、南アジア系（56,422人）の祖先集団が含まれています。遺伝子的祖先の決定には、主成分分析とk最近傍法分類器を組み合わせて、個人をこれらの祖先集団に分類しました。
各祖先集団ごとに、ゲノムワイド関連研究（GWAS）の要約統計を使用して、LDL-C多遺伝子リスクスコアが開発され、外部検証されました。これらのPGSは、LDL-Cレベルの遺伝子的代理変数を提供しました。遺伝子的LDL-Cスコアと測定されたLDL-Cとの関連の強さは、各集団内でテストされ、40 mg/dLのLDL-C上昇に相当する効果を表すようにスケーリングされました。
最後に、階層ベイジアンメタアナリティックモデルを使用して、LDL-C PGSと臨床的なCADリスクとの関連をテストし、祖先集団間での効果サイズの大きさと一貫性を推定しました。
主要な知見
- 遺伝子的代理変数の検証：各祖先集団のLDL-C多遺伝子リスクスコアは、すべての6つの祖先集団において測定されたLDL-Cとの一貫性と堅牢性のある関連を示し、これらの遺伝子的代理変数がLDLコレステロールレベルを正確に反映することを確認しました。
- CADリスクとの関連：40 mg/dLの遺伝子的に予測されたLDL-C上昇にスケーリングすると、すべての祖先集団でCADリスクとの正の関連が示されました。事後オッズ比は、アフリカ系集団で1.35（95%信頼区間 [CrI] 1.05–1.68）から、中東系集団で1.82（95% CrI 1.33–2.97）まで変動しました。
- 祖先間の異質性：方向性は一貫しているものの、効果サイズは集団間で異なりました。ベイジアン階層モデルでは、97.9%の事後サンプルが対数スケール上で効果サイズがゼロより大きいことが推定され、すべてのグループで関連性の強い証拠が得られました。祖先間の事後分散（τ^2）は0.062（95% CrI 0.001–0.352）で、中程度の異質性が認められました。
- 臨床試験の代表性への影響：この結果は、主に欧州系人口からのデータに基づいて推定されたLDL-C低下試験の証拠が他の祖先集団に適用できないという懸念に対処しています。遺伝学的証拠は、LDL-Cが祖先集団を超えたCADリスクの普遍的な決定因子であることを示し、多様な人口へのLDL-C低下療法の拡張を支持しています。
専門家のコメント
Urbutらの研究は、多様な人口におけるコレステロール代謝とCADリスクの遺伝学的基盤の理解における重要な進展を示しています。彼らのアプローチは、大規模な多民族コホートと堅牢な統計手法を活用することで、欧州系人口に限定された以前の研究の制限を克服しています。この研究は、数十年にわたるLDL-C低下試験の生物学的妥当性を示しながら、未代表のグループに関する証拠ギャップを重要に埋めています。
いくつかの制限点についても考慮する必要があります。中東系参加者の相対的に少ない数は、その集団での効果推定に不確実性を追加します。また、本研究では遺伝子的代理変数を使用しており、直接的なLDL-C低下アウトカムを測定した長期的な臨床試験データではなく、メンデルランダマイゼーションの原則により因果解釈が支持されています。
全体として、これらの知見は、現在の臨床ガイドラインがLDL-C低下をCADリスク軽減のために推奨していることを支持し、祖先集団間での差別化された反応や用量調整の確認のためにより包括的な臨床試験の必要性を強調しています。
結論
この包括的な遺伝学的研究は、6つの主要な世界的な祖先集団において、祖先特異的な多遺伝子リスクスコアによって予測されたLDL-Cの上昇が冠動脈疾患リスクの増加と関連していることを明確に示しています。この関連の一貫性は、LDLコレステロールが心血管リスク要因としての普遍的な役割を示し、LDL-C低下療法の世界的な適用可能性を支持しています。この知見は、将来の臨床試験で多様な人口を含める必要性を提唱し、LDL-C低下が世界規模での心血管疾患予防の基礎となる戦略であることを再確認しています。
資金提供と登録
この研究は、国立衛生研究所などの資金源によって支援されました。研究の詳細とデータソースは、元の出版物で説明されています：Urbut SM et al. Genetics of Cholesterol and Coronary Disease Risk across Six Global Ancestries. NEJM Evid. 2025;4(11):EVIDoa2500105.
参考文献
- Urbut SM, Chen Q, Sui Y, et al. Genetics of Cholesterol and Coronary Disease Risk across Six Global Ancestries. NEJM Evid. 2025;4(11):EVIDoa2500105. doi:10.1056/EVIDoa2500105
- Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
- Khera AV, Chaffin M, Aragam KG, et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet. 2018;50(9):1219-1224. doi:10.1038/s41588-018-0183-z
- Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease. Circulation. 2019;140(11):e596-e646. doi:10.1161/CIR.0000000000000678
