ハイライト
• リツキシマブは180日および360日時点でのEGPAの寛解誘導において、従来の副腎皮質ステロイド療法に優越性を示しませんでした。
• 両群とも同程度の寛解率（約60-64%）と寛解までの中央値（約2週間）を達成しました。
• 再発率や重大な副作用（感染症や心血管イベントを含む）に有意差は見られませんでした。
• これらの結果は、非重症EGPA患者の大部分において、リツキシマブが従来治療よりも追加的な利益を提供しない可能性があることを示唆しています。
背景
好酸球性肉芽腫症性血管炎（EGPA）、以前はChurg-Strauss症候群と呼ばれていた疾患は、喘息、好酸球増多、および主に小〜中口径血管を侵す肉芽腫性炎症を特徴とする希少な全身性壊死性血管炎です。この病気の負担には、多臓器への影響、頻繁な再発、および病態活動性と治療毒性に関連する障害が含まれます。標準的な寛解誘導療法は全身性副腎皮質ステロイドであり、予後スコア（例：Five-Factor Score (FFS)）に基づいてより重症または臓器を脅かす病態を持つ患者にはシクロホスファミドが補助的に使用されます。
リツキシマブはCD20陽性B細胞を標的とするモノクローナル抗体で、他のANCA関連血管炎（特に肉芽腫性多発血管炎と微小多発血管炎）に対して有効性を示しています。しかし、好酸球やTh2メディエイテッド免疫反応も関与するEGPAの異質な病態発生機構のため、その役割は不確実です。本研究以前には、リツキシマブのEGPAに対する証拠は観察報告や小規模症例シリーズに限定されていました。
研究の概要と方法論的デザイン
この第3相、多施設、無作為化比較優越性試験は、フランスで実施され、Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS、バージョン3) ≥ 3で定義される活動性EGPAの成人患者105人を対象としました。患者は2016年12月から2019年10月にかけて募集され、Five-Factor Score (FFS) により層別化されたうえで、リツキシマブ群（n=52）または従来療法群（n=53）に無作為に割り付けられました。
リツキシマブ群は、1日目と15日目に1 gのリツキシマブを2回投与され、標準的な副腎皮質ステロイド漸減療法が併用されました。FFS ≥ 1の患者は、盲検維持のためにプラセボシクロホスファミドとユロミテサンを受けました。従来療法群は、FFS ≥ 1のステータスに応じてシクロホスファミドの有無に関わらず副腎皮質ステロイドを受けました。
主要評価項目は180日目の寛解（BVAS 0およびプレドニゾン用量≤7.5 mg/日の定義）でした。二次評価項目には寛解期間、副腎皮質ステロイド用量、再発率、安全性（360日間の評価）が含まれました。
主要な知見
180日時点で、リツキシマブ群の63.5%と従来療法群の60.4%が寛解を達成しました（相対リスク1.05；P=0.75）。これは、リツキシマブの優越性を示していないことを意味します。360日時点でも寛解率は同様でした：リツキシマブ群59.6%、従来療法群64.2%。
寛解までの中央値は両群とも2週間でした。寛解を達成した患者（BVAS=0）の平均寛解期間は、リツキシマブ群48.5週間、従来療法群49.1週間と同等でした。
再発率や重大な副作用（感染症や心血管合併症を含む）は、両群間に有意差は見られませんでした。予期せぬ安全性信号は確認されませんでした。
メカニズム的洞察と病理生理学的文脈
EGPAの病態発生は、好酸球性炎症、Th2サイトカインプロファイル、そして時折ANCA陽性を伴う複雑な免疫異常を特徴としています。リツキシマブによるB細胞の標的化は抗体産生と抗原提示に影響を与えますが、EGPAで重要な役割を果たす好酸球性またはT細胞メディエイテッド経路を十分に調整できない可能性があります。
この試験の結果は、B細胞枯渇単独では副腎皮質ステロイドベースのレジメンよりも臨床的に意味のある利点をもたらさないことを示しており、特に非重症症例においてはそうです。これらの結果は、EGPAの異質な免疫病理学がB細胞標的化を超えた多面的な治療アプローチを必要とする可能性があるというパラダイムと一致しています。
臨床的意義
これらのデータは、活動性EGPAの大部分の患者、特に非重症症例において、副腎皮質ステロイド単独またはシクロホスファミドとの併用が第一選択の寛解誘導療法であることを支持しています。リツキシマブは、臨床試験や特定の適応症以外では寛解誘導にルーチンで優先されるべきではありません。
医師は、臓器障害の重症度、ANCA状態、合併症などの個々の患者要因を考慮して治療を調整すべきです。リツキシマブの優越性の欠如は、治療ガイドラインや保険適用の決定に影響を与える可能性があります。
制限と議論
制限には、非重症EGPAを主とする研究集団があり、重症または難治性症例への適用性が制限される可能性があることが含まれます。360日のフォローアップは寛解誘導の評価には適していますが、長期的な再発パターンや遅発性副作用を完全に捉えるには不十分かもしれません。
この試験では、好酸球やT細胞を標的とする組み合わせ生物療法は探索されていませんが、EGPAの病態発生を考えると、これらがより効果的である可能性があります。また、リツキシマブ群におけるシクロホスファミドのプラセボ対照設計は方法論的には健全ですが、微妙な比較効果を隠す可能性があります。
専門家のコメントやガイドラインの位置づけ
フランス血管炎研究グループの著者らは、「非重症EGPAの大半の研究対象において、リツキシマブは従来の副腎皮質ステロイド単独の戦略に加えて臨床的に意味のある効果がなく、これが臨床的判断に適切に情報提供できる」と結論付けています。
現在の国際的な血管炎ガイドラインでは、寛解誘導には副腎皮質ステロイドとシクロホスファミドまたはメトトレキサートが推奨されており、リツキシマブはEGPA以外のANCA関連血管炎に主に留保されています。この試験は、その立場を強化する高品質な証拠を提供しています。
結論
厳密に実施された無作為化試験は、リツキシマブがEGPAの寛解誘導において標準的な副腎皮質ステロイド療法に優越性を示さないことを示しています。同様の寛解率、再発率、安全性プロファイルは、従来療法が大部分の患者にとって中心的な治療であることを示唆しています。
今後の研究は、好酸球性およびTh2経路を標的とする治療法、治療反応を予測するバイオマーカー、長期的なアウトカムに焦点を当てるべきです。個別化医療アプローチは、現行のパラダイムを超えてEGPAの管理を最適化する可能性があります。
参考文献
Terrier B, Pugnet G, de Moreuil C, Bonnotte B, Benhamou Y, Chauveau D, Besse MC, Duffau P, Limal N, Néel A, Urbanski G, Jourde-Chiche N, Martin-Silva N, Campagne J, Mekinian A, Schleinitz N, Ackermann F, Fauchais AL, Froissart A, Le Gallou T, Uzunhan Y, Viallard JF, Bérezné A, Chiche L, Taillé C, Direz G, Durel CA, Godmer P, Trad S, Lambert M, de Menthon M, Quéméneur T, Cadranel J, Charles P, Dossier A, Jilet L, Guillevin L, Abdoul H, Puéchal X; French Vasculitis Study Group. Rituximab Versus Conventional Therapy for Remission Induction in Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis: A Randomized Controlled Trial. Ann Intern Med. 2025 Jul 29. doi: 10.7326/ANNALS-24-03947.
