背景：臨床的文脈と疾患負担
乳がんは世界中で最も一般的に診断される女性の悪性腫瘍であり、早期発見や治療の進歩により一般的には良好な生存率を示しています。しかし、特定の腫瘍サブタイプや分子特性を持つ患者の一部は、早期死亡のリスクが依然として高いです。現在の予後モデルは主に臨床ステージングとレセプター状態（ER、HER2）に依存しており、有効ですが、腫瘍の分子的異質性や新興標的療法への反応を完全に捉えることはできません。全ゲノム配列解析（WGS）データと死亡統計を連携した包括的な分析は、予後の精度を向上させ、精密オンコロジー戦略をガイドする革新的な機会を提供します。
研究デザインと方法
この後ろ向き分析は、2012年から2018年にかけて13の国立保健サービスゲノミックメディシンセンターまたはイングランドの病院を通じて10万人ゲノムプロジェクトに参加した2403人の患者の2445件の乳がん腫瘍を対象としています。臨床データは2208例で成功裡にリンクされ、1188人の患者の死亡データが利用可能で、堅固な生存解析が可能でした。研究コホートはすべてのステージと分子サブタイプをカバーしていました。
腫瘍と正常組織のDNAは高深度WGSプロファイリングを受け、ドライバー変異、変異署名、および同種修復欠陥（HRD）、ミスマッチ修復欠陥、腫瘍突然変異負荷のアルゴリズム派生スコアを同定しました。独立した検証は、3つの外部コホートの1803人の患者のデータを使用して行われました。予後評価は、がん特異的死亡率を主要エンドポイントとして約5年間のフォローアップ期間に焦点を当て、ステージI-III、ER陽性、HER2陰性の乳がん患者に重点を置きました。統計解析は、確立された臨床因子を調整した単変量および多変量Cox回帰モデルを用いて行われました。
主要な知見
本研究では、以下の臨床的にも翻訳的にも重要なゲノム的特徴が明らかになりました：
1. 個別化医療の可能性：約27％（656/2445）の腫瘍が即時的な治療的意義を持つゲノム変異を有しており、その中にはPARP阻害剤への感受性を予測するHRD特性を持つ12.2％と、内分泌療法に対する抵抗性をもたらす変異が含まれていました。ER陽性、HER2陰性の腫瘍では6.3％がHRD特性を示しました。
2. 翻訳研究の機会：さらに15.2％の症例では、ベース切除修復経路の障害や非同源末端接合への依存性などのゲノム的脆弱性が見つかり、これらは将来の薬剤開発の有望な標的となり得ます。
3. 独立した予後マーカー：構造変異負荷は、年齢、ステージ、グレードとは無関係に、がん特異的死亡率の増加（ハザード比[HR] 3.9；95% CI 2.4–6.2；p<0.0001）と強く関連していました。また、ER陽性、HER2陰性の乳がんでAPOBEC変異署名が高い（HR 2.5；95% CI 1.6–4.1；p<0.0001）とTP53ドライバーミューテーション（HR 3.9；95% CI 2.4–6.2；p<0.0001）も、がん特異的死亡率の増加と関連していました。
4. 予後予測モデルの開発と検証：ER陽性、HER2陰性サブグループ向けのゲノムに基づく予後予測モデルが構築され、治療強化が必要な患者と治療緩和が必要な患者を区別する能力が示されました。このモデルは、スウェーデン癌オミクス分析ネットワーク-乳がん（SCAN-B）コホートで外部検証され、その堅牢性が確認されました。
専門家コメント
この画期的研究は、全ゲノム配列解析を長期死亡データと統合することによる、従来の臨床因子を超えた予後と治療の洞察の臨床的価値を示しています。HRDや変異署名が相当数の腫瘍で同定されたことは、標的療法決定におけるゲノムの有用性を強調しています。
ただし、いくつかの考慮点があります。後ろ向きデザインや部分的な死亡データの可用性はバイアスを導入する可能性があります。予後予測モデルは独立コホートで検証されましたが、臨床試験での前向き検証が必要です。実装の課題には、コスト、WGSのターンアラウンド時間、複雑なゲノムデータを解釈するための多学科の専門知識の必要性が含まれます。
メカニズム的には、構造変異とAPOBEC駆動の突然変異が腫瘍進化や治療抵抗性を引き起こす既知のメカニズムと一致しており、これらのゲノム的特徴が重要なバイオマーカーであることを強調しています。
結論と今後の方向性
全ゲノム配列解析と包括的な臨床情報や死亡データを連携することで、乳がんの生物学と患者予後の理解が深まります。2段階の臨床モデルが提案されています：第1に、標的療法や試験登録に適したゲノム変異を持つ患者を識別し、第2に、即時的な治療的意義を持つ変異を持たない患者に対して統合的なゲノム予後予測モデルを適用して治療割り当てを最適化します。
この二重アプローチは、リスク分類と治療決定を精緻化することで、乳がんにおける精密オンコロジーを向上させる可能性があります。今後の前向き研究と臨床実装フレームワークが必要です。
資金提供
本研究は、国立保健研究所、乳がん研究財団、2019年Dr Josef Steinerがん研究賞、2020年Basser Gray Prime Award、がん研究UK、Sir Jeffrey Cheah初期キャリアフェローシップ、Mats Paulsson財団、Fru Berta Kamprads財団、スウェーデン研究評議会の支援を受けています。
参考文献
Black D, Davies HR, Koh GCC, Chmelova L, Cubric M, Chalivelaki Chan G, Degasperi A, Czarnecki J, Toong PJ, Memari Y, Whitworth J, Zhao SJ, Kumar Y, Basyuni S, Rinaldi G, Shooter S, Dembrovskyi V, Davies R, Chatzou Dunford M, Copson E, Palmieri C, Borg Å, Ambrose J, Bunce C, Sosinsky A, Arumugam P, Brown MA, Staaf J, Turner N, Nik-Zainal S. Clinical potential of whole-genome data linked to mortality statistics in patients with breast cancer in the UK: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2025 Oct 7:S1470-2045(25)00400-0. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00400-0.
