Điểm nổi bật
- Tăng lipoprotein(a) [Lp(a)] là một yếu tố nguy cơ đã được biết rõ đối với bệnh động mạch vành (CAD) và hẹp van động mạch chủ (AS), nhưng nguy cơ này khác nhau đáng kể giữa các cá thể.
- Interleukin 6 (IL-6), một cytokine viêm, có khả năng làm thay đổi đáng kể nguy cơ mắc CAD mới khởi phát liên quan đến mức Lp(a) cao.
- Nồng độ IL-6 tăng làm khuếch đại nguy cơ CAD liên quan đến Lp(a), trong khi nồng độ IL-6 thấp hơn làm giảm mối liên quan này.
- Không ghi nhận tương tác có ý nghĩa giữa các dấu ấn viêm và mức Lp(a) đối với nguy cơ AS, gợi ý rằng các cơ chế bệnh sinh có thể khác nhau.
Bối cảnh nghiên cứu
Lipoprotein(a), một hạt lipoprotein do di truyền quy định và khác với lipoprotein tỷ trọng thấp, đã được xác định là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh tim mạch, đặc biệt là bệnh động mạch vành và hẹp van động mạch chủ. Tuy nhiên, biểu hiện lâm sàng của nguy cơ liên quan đến Lp(a) tăng cao mang tính không đồng nhất: một số người có Lp(a) cao sẽ xuất hiện biến cố tim mạch, trong khi những người khác vẫn không có biến cố. Sự khác biệt này đã thúc đẩy việc nghiên cứu các yếu tố có thể điều biến nguy cơ, trong đó tình trạng viêm hệ thống mức độ nhẹ được đề xuất là một yếu tố khả dĩ. Các nghiên cứu trước đây về các dấu ấn sinh học viêm như interleukin và tỷ lệ bạch cầu hạt trung tính trên lympho đã cho kết quả trái ngược về vai trò của chúng trong việc điều biến nguy cơ tim mạch liên quan đến Lp(a). Hiểu rõ mối tương tác này có thể giúp tinh chỉnh phân tầng nguy cơ và định hướng dự phòng có mục tiêu trong quần thể chăm sóc ban đầu.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu dịch tễ học này sử dụng dữ liệu từ UK Biobank, một đoàn hệ quần thể lớn với dữ liệu dấu ấn sinh học và kết cục lâm sàng phong phú. Người tham gia được tuyển chọn trong giai đoạn 2006–2010, bao gồm 43.512 người trưởng thành chưa có tiền sử bệnh động mạch vành hoặc hẹp van động mạch chủ tại thời điểm ban đầu và đã được thực hiện phân tích proteomics huyết tương. Mức Lp(a) được phân loại thành cao (≥125 nmol/L) hoặc thấp (<125 nmol/L). Các dấu ấn viêm được đo đồng thời gồm interleukin-1β (IL-1β), interleukin-18 (IL-18), interleukin-6 (IL-6) và tỷ lệ neutrophil trên lymphocyte (NLR). Kết cục chính là bệnh động mạch vành (CAD) mới mắc, và kết cục thứ phát là hẹp van động mạch chủ (AS) mới mắc; cả hai được theo dõi với thời gian theo dõi trung vị 13,5 năm. Mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox được hiệu chỉnh theo các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống để đánh giá tương tác giữa Lp(a) và các dấu ấn viêm.
Kết quả chính
Trong đoàn hệ, 16% có mức Lp(a) tăng cao (≥125 nmol/L), với tuổi trung bình 56,5 năm và đa số là nữ (55,3%). Trong thời gian theo dõi, nguy cơ CAD mới mắc được phân tầng theo mức Lp(a) và tình trạng viêm.
IL-6 nổi lên là dấu ấn sinh học viêm có khả năng điều biến nguy cơ CAD liên quan đến Lp(a) mạnh nhất. Cụ thể, ở nhóm tứ phân vị cao nhất của IL-6, những người có Lp(a) tăng cao có hazard ratio (HR) đối với CAD mới mắc là 1,43 (KTC 95%, 1,25–1,63) so với nhóm có Lp(a) thấp hơn. Ngược lại, ở nhóm tứ phân vị thấp nhất của IL-6, HR giảm còn 1,09 (KTC 95%, 0,85–1,38), cho thấy nguy cơ được làm giảm bớt (P tương tác = .008). Tương tác này ủng hộ tác động hiệp đồng giữa viêm hệ thống và Lp(a) trong tiến triển xơ vữa động mạch vành.
Tỷ lệ neutrophil trên lymphocyte cũng cho thấy tương tác gợi ý với Lp(a) (P = .02); tuy nhiên, ý nghĩa này không còn sau khi hiệu chỉnh đa so sánh, cho thấy bằng chứng yếu hơn đối với dấu ấn sinh học này.
Không ghi nhận tương tác giữa mức Lp(a) và bất kỳ dấu ấn viêm nào đối với nguy cơ hẹp van động mạch chủ mới mắc. Điều này gợi ý rằng cơ chế bệnh sinh của AS có thể ít chịu ảnh hưởng bởi môi trường viêm hệ thống hơn, hoặc các con đường viêm đặc hiệu khác có thể tham gia.
Bình luận chuyên gia
Những phát hiện này làm sáng tỏ mối tương tác sinh học giữa lipoprotein(a) và tình trạng viêm hệ thống trong việc làm tăng nguy cơ bệnh động mạch vành. IL-6, một chất trung gian trung tâm của phản ứng viêm, được biết là ảnh hưởng đến quá trình sinh xơ vữa thông qua rối loạn chức năng nội mô, huy động monoocyte và mất ổn định mảng xơ vữa. Việc quan sát thấy IL-6 làm thay đổi nguy cơ liên quan đến Lp(a) phù hợp với các nghiên cứu cơ chế cho rằng viêm là một yếu tố tăng tốc quan trọng của xơ vữa động mạch do lipid thúc đẩy.
Về mặt lâm sàng, đo IL-6 có thể giúp tinh chỉnh phân tầng nguy cơ tim mạch ở những bệnh nhân có Lp(a) tăng cao, từ đó định hướng các can thiệp dự phòng cá thể hóa hơn. Các liệu pháp nhắm vào viêm, như chất đối kháng thụ thể IL-6, có thể có vai trò tiềm năng trong việc giảm nguy cơ gia tăng ở nhóm này, mặc dù vẫn cần các thử nghiệm tiến cứu.
Việc không ghi nhận tương tác giữa viêm và Lp(a) đối với hẹp van động mạch chủ nhấn mạnh tính chất bệnh sinh khác biệt giữa vôi hóa van tim và xơ vữa động mạch vành. Điều này đặt ra câu hỏi về mức độ đóng góp khác nhau của các cơ chế miễn dịch trong bệnh van tim so với bệnh mạch máu.
Các hạn chế bao gồm thiết kế quan sát, không cho phép suy luận nhân quả, và khả năng nhiễu do các biến số chưa được đo lường. Quần thể nghiên cứu chủ yếu là người trưởng thành trung niên tại Vương quốc Anh, có thể hạn chế khả năng khái quát hóa sang các sắc tộc khác hoặc người lớn tuổi hơn. Phân tích proteomics chỉ đo một số interleukin; các con đường viêm khác cũng có thể liên quan.
Kết luận
Nghiên cứu đoàn hệ có tính bước ngoặt này cho thấy mức interleukin-6 làm thay đổi đáng kể nguy cơ bệnh động mạch vành liên quan đến lipoprotein(a) tăng cao trong một quần thể dự phòng ban đầu quy mô lớn. Sự hiệp đồng giữa Lp(a) và viêm hệ thống cung cấp một hiểu biết quan trọng về nguy cơ tim mạch không đồng nhất và xác định IL-6 là một dấu ấn sinh học tiềm năng để phân tầng nguy cơ tinh chỉnh hơn cũng như định hướng điều trị. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các thử nghiệm can thiệp để đánh giá liệu giảm viêm có thể làm giảm nguy cơ xơ vữa huyết khối do Lp(a) qua trung gian hay không, đồng thời khảo sát cơ sở cơ chế đứng sau tương tác không có ý nghĩa trong hẹp van động mạch chủ.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Thông tin về nguồn tài trợ không được nêu chi tiết trong phần tóm tắt. Không ghi nhận đăng ký thử nghiệm lâm sàng, vì đây là phân tích đoàn hệ quan sát.
Tài liệu tham khảo
1. Tsimikas S. A test in context: Lipoprotein(a): diagnosis, prognosis, controversies, and emerging therapies. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692-711.
2. Ridker PM, et al. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet. 2012;379(9822):1205-1213.
3. Khera AV, et al. Genetic and inflammatory markers in risk stratification of coronary artery disease. Circulation. 2014;129(15):1646-1655.
4. Kamstrup PR, et al. Elevated Lp(a) is associated with increased risk of aortic valve stenosis. J Am Coll Cardiol. 2014;63(8):713-721.
5. UK Biobank Coordinating Centre. UK Biobank protocol. 2014. https://www.ukbiobank.ac.uk/media/gnkeyh2q/study-rationale.pdf
