Giới thiệu
Đái tháo đường type 2 là một vấn đề sức khỏe ngày càng gia tăng trên toàn cầu, với các đặc điểm sinh lý bệnh khác biệt được ghi nhận ở các quần thể Đông Á, bao gồm cả bệnh nhân Nhật Bản. Những khác biệt này đòi hỏi phải có các đánh giá riêng cho các phương pháp điều trị mới. Orforglipron, một chất chủ vận thụ thể glucagon-like peptide-1 (GLP-1) đường uống, đã nổi lên như một tác nhân điều trị đầy hứa hẹn trong kiểm soát glucose. Các chất chủ vận thụ thể GLP-1 giúp điều hòa đường huyết bằng cách tăng tiết insulin, giảm phóng thích glucagon và tăng cảm giác no, từ đó dẫn đến giảm cân. Tuy nhiên, do hồ sơ chuyển hóa và đáp ứng điều trị đặc thù, cần có dữ liệu an toàn dài hạn toàn diện về orforglipron ở người Nhật.
Mục tiêu nghiên cứu
Thử nghiệm giai đoạn 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở (ACHIEVE-J) này đã khảo sát tính an toàn dài hạn trong 52 tuần của orforglipron đường uống ở người lớn Nhật Bản mắc đái tháo đường type 2. Người tham gia либо chỉ kiểm soát bệnh bằng chế độ ăn và tập luyện, либо phối hợp thêm một hoặc hai thuốc hạ đường huyết đường uống. Nghiên cứu cũng nhằm đánh giá khả năng dung nạp và sự xuất hiện của các biến cố bất lợi liên quan đến orforglipron ở các liều khác nhau khi dùng như liệu pháp bổ trợ.
Phương pháp
Nghiên cứu được tiến hành tại 40 trung tâm nghiên cứu y khoa và bệnh viện trên khắp Nhật Bản, tuyển chọn bệnh nhân trưởng thành được chẩn đoán đái tháo đường type 2 với đường huyết tăng cao. Những người đủ tiêu chuẩn được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ bằng nhau (1:1:1) vào ba nhóm điều trị, dùng orforglipron đường uống mỗi ngày một lần với liều 3 mg, 12 mg hoặc 36 mg. Việc phân ngẫu nhiên được phân tầng cẩn thận theo điều trị nền ban đầu, mức HbA1c ban đầu (≤8,5% hoặc >8,5%) và việc sử dụng metformin (áp dụng khi phối hợp với thuốc ức chế α-glucosidase, thiazolidinedione hoặc glinide).
Nghiên cứu được thiết kế nhãn mở, nghĩa là cả nhà nghiên cứu và người tham gia đều biết các điều trị được phân bổ. Tiêu chí đánh giá chính là tính an toàn; tất cả người tham gia đã nhận ít nhất một liều thuốc đều được đưa vào phân tích an toàn. Tính an toàn được theo dõi thông qua các biến cố bất lợi được báo cáo, xét nghiệm cận lâm sàng, dấu hiệu sinh tồn và các đánh giá tiêu chuẩn khác trong suốt thời gian điều trị 52 tuần.
Kết quả
Trong giai đoạn từ ngày 28/09/2023 đến ngày 05/06/2025, có 450 người tham gia được sàng lọc và 401 người được phân ngẫu nhiên: 132 người vào nhóm 3 mg, 135 người vào nhóm 12 mg và 134 người vào nhóm 36 mg. Trong số này, 352 người tham gia (88%) đã hoàn thành phác đồ điều trị.
Các biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị (treatment-emergent adverse events, TEAEs) thường gặp, được ghi nhận ở 85% tổng số người tham gia. Tỷ lệ cao nhất ở nhóm 36 mg (88%), tiếp theo là nhóm 12 mg (84%) và nhóm 3 mg (81%). Phần lớn TEAEs có mức độ nhẹ hoặc trung bình. Việc ngừng điều trị do biến cố bất lợi xảy ra thường xuyên hơn ở liều cao nhất (14% ở nhóm 36 mg) so với nhóm 3 mg (5%) và 12 mg (8%).
Các triệu chứng tiêu hóa—như buồn nôn, nôn, tiêu chảy hoặc khó chịu vùng bụng—là nguyên nhân thường gặp nhất dẫn đến ngừng điều trị và được ghi nhận rõ hơn ở các liều cao. Các biến cố hạ đường huyết hiếm gặp và nhẹ, không ghi nhận hạ đường huyết nặng (mức 3).
Hồ sơ an toàn nhất quán bất kể người tham gia chỉ áp dụng chế độ ăn và tập luyện hay kết hợp với các thuốc hạ đường huyết đường uống. Điều này cho thấy khả năng dung nạp của orforglipron trên các phác đồ điều trị đái tháo đường thường dùng ở quần thể Nhật Bản.
Bàn luận
Nghiên cứu 52 tuần này cho thấy orforglipron, dùng đường uống mỗi ngày một lần, có hồ sơ an toàn dài hạn chấp nhận được khi được thêm vào điều trị đái tháo đường thông thường ở người lớn Nhật Bản mắc đái tháo đường type 2. Hồ sơ tác dụng bất lợi có thể kiểm soát được, chủ yếu là các rối loạn tiêu hóa mức độ nhẹ đến trung bình và nguy cơ hạ đường huyết thấp, phù hợp với đặc điểm của nhóm thuốc chủ vận thụ thể GLP-1.
Về ý nghĩa lâm sàng, các kết quả này ủng hộ tính linh hoạt của orforglipron như một liệu pháp bổ trợ cho cả can thiệp lối sống và các thuốc hạ đường huyết đường uống, đồng thời cung cấp một lựa chọn đường uống thuận tiện thay thế cho các chất chủ vận thụ thể GLP-1 dạng tiêm—một yếu tố có thể cải thiện tuân thủ điều trị và chất lượng cuộc sống.
Nghiên cứu này cũng góp phần củng cố bằng chứng ngày càng tăng ủng hộ quản lý đái tháo đường cá thể hóa ở các quần thể Đông Á, ghi nhận các đặc điểm chuyển hóa riêng có thể ảnh hưởng đến dược lực học và đáp ứng điều trị.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp theo
Mặc dù thử nghiệm này cung cấp dữ liệu an toàn dài hạn có giá trị, nghiên cứu chỉ giới hạn ở người lớn Nhật Bản và có thể không thể ngoại suy hoàn toàn sang các nhóm sắc tộc khác. Ngoài ra, thiết kế nhãn mở có thể đưa đến sai lệch trong báo cáo các biến cố bất lợi mang tính chủ quan. Các nghiên cứu trong tương lai có thể xem xét hiệu quả so sánh, mức độ tuân thủ trong thực hành thực tế, biến cố tim mạch và các chỉ số chất lượng cuộc sống, bao gồm so sánh trực tiếp với các chất chủ vận thụ thể GLP-1 hoặc thuốc điều trị đái tháo đường khác.
Kết luận
Orforglipron dùng đường uống mỗi ngày một lần với liều từ 3 mg đến 36 mg, bổ trợ cho chế độ ăn, tập luyện và tối đa hai thuốc hạ đường huyết đường uống, nhìn chung an toàn và dung nạp tốt trong 52 tuần ở người lớn Nhật Bản mắc đái tháo đường type 2. Hồ sơ biến cố bất lợi có thể dự đoán được, chủ yếu là triệu chứng tiêu hóa và nguy cơ hạ đường huyết thấp, cùng với tỷ lệ hoàn thành nghiên cứu cao, nhấn mạnh tiềm năng của thuốc như một lựa chọn điều trị thực tiễn, phù hợp với quần thể này.
Tài trợ và ghi nhận
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Eli Lilly, đơn vị sản xuất orforglipron. Các tác giả ghi nhận sự đóng góp của người tham gia và nhân viên lâm sàng tại 40 trung tâm y khoa ở Nhật Bản đã tham gia thực hiện nghiên cứu giai đoạn 3 quy mô lớn này.
Tài liệu tham khảo
Yabe D, Shiraiwa T, Ugai H, Takeuchi M, Suzuki R. Long-term safety of oral orforglipron in Japanese participants with type 2 diabetes (ACHIEVE-J): a multicentre, randomised, open-label, parallel-group phase 3 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. Published 2026 Aug 17. PMID: 42607698.