Điểm nổi bật
- Rối loạn chức năng thất phải (RVD) trong suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) có liên quan đến sự thâm nhiễm của các tế bào miễn dịch, chủ yếu là các tế bào thuộc dòng myeloid.
- Một mô hình chuột mới kết hợp cảm ứng HFpEF với thiếu oxy mạn tính đã tái hiện tình trạng rối loạn chức năng thất phải có ý nghĩa lâm sàng và sự gia tăng của tế bào myeloid.
- Loại bỏ tế bào myeloid giúp cải thiện tình trạng quá tải áp lực thất phải, nhấn mạnh vai trò nhân quả của viêm vô khuẩn trong tái cấu trúc thất phải.
- Sinh thiết thất phải từ bệnh nhân HFpEF ở người cho thấy tăng các dấu ấn viêm và xơ hóa, đồng thời mối tương quan giữa sự hiện diện của tế bào miễn dịch với mức độ nặng của RVD.
Bối cảnh nghiên cứu
Suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) là một hội chứng tim mạch phổ biến và đa yếu tố, được đặc trưng bởi các triệu chứng suy tim dù chức năng tâm thu thất trái vẫn bình thường. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rối loạn chức năng thất phải (RVD) là một yếu tố quyết định quan trọng đối với bệnh suất và tử vong ở bệnh nhân HFpEF. Tuy nhiên, các cơ chế thúc đẩy RVD trong nhóm bệnh nhân này vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Dữ liệu mới nổi gợi ý rằng viêm và các quá trình trung gian bởi tế bào miễn dịch có thể đóng vai trò nhất định, nhưng việc thiếu các mô hình động vật nhỏ thích hợp có biểu hiện RVD rõ ràng đã hạn chế nghiên cứu cơ chế. Làm rõ cách động học của bạch cầu ảnh hưởng đến tái cấu trúc thất phải có thể mở ra các đích điều trị mới, đáp ứng một nhu cầu chưa được thỏa mãn lớn trong quản lý HFpEF.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này sử dụng phương pháp tiếp cận dịch chuyển từ nghiên cứu cơ bản sang lâm sàng, kết hợp mô hình chuột tiên tiến với phân tích mô bệnh phẩm ở người. Chuột C57BL/6J đực và cái, được phân tầng theo tuổi thành nhóm trẻ (80 tuần), được phân vào bốn điều kiện thí nghiệm: khẩu phần ăn đối chứng, cảm ứng HFpEF bằng L-NAME kết hợp chế độ ăn giàu chất béo, phơi nhiễm thiếu oxy mạn tính (10% O2), và nhóm phối hợp HFpEF với thiếu oxy (RV-HFpEF). Đánh giá toàn diện chức năng hai thất được thực hiện bằng siêu âm tim và huyết động học. Động học của tế bào myeloid được đánh giá thông qua flow cytometry và phân tích proteome của mô thất. Để xác lập tính nhân quả, nhóm RV-HFpEF được can thiệp bằng chất ức chế colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) nhằm làm giảm tế bào myeloid. Ngoài ra, các mẫu sinh thiết thất phải từ bệnh nhân HFpEF được phân tích các dấu ấn viêm, xơ hóa và thâm nhiễm tế bào miễn dịch.
Kết quả chính
Mô hình RV-HFpEF tái hiện các đặc điểm điển hình của rối loạn chức năng thất phải liên quan đến HFpEF. So với nhóm đối chứng, chuột RV-HFpEF biểu hiện rối loạn chức năng tâm trương thất trái, thể hiện qua tỷ lệ E/E’ tăng và biến dạng dọc toàn bộ đỉnh giảm, đi kèm đường kính cuối tâm trương nhỏ hơn và thời gian giãn đồng thể kéo dài. Tái cấu trúc thất phải biểu hiện bằng phì đại rõ rệt với chỉ số Fulton tăng và áp lực tâm thu thất phải tăng, kèm suy giảm chức năng tâm thu thất phải được chứng minh bằng giảm tricuspid annular plane systolic excursion.
Phân tích bạch cầu cho thấy sự gia tăng rõ rệt tổng số bạch cầu, monocyte và macrophage có tính chọn lọc trong mô thất phải của chuột RV-HFpEF. Phân tích proteome xác nhận sự làm giàu các protein liên quan đến hoạt hóa miễn dịch bẩm sinh, hóa hướng động của macrophage và di chuyển bạch cầu trong thất phải. Đáng chú ý, phân tích fate mapping cho thấy các macrophage có nguồn gốc từ monocyte được huy động trở thành quần thể macrophage chiếm ưu thế trong thất phải trong quá trình tiến triển bệnh. Can thiệp bằng chất ức chế CSF1R đã làm giảm hiệu quả tế bào myeloid và dẫn đến áp lực tâm thu thất phải thấp hơn so với chuột RV-HFpEF không điều trị, chứng minh đóng góp bệnh sinh trực tiếp của các tế bào miễn dịch này đối với quá tải áp lực và rối loạn chức năng thất phải.
Tính dịch chuyển sang lâm sàng được thể hiện qua phân tích sinh thiết thất phải của bệnh nhân HFpEF. Các mẫu này cho thấy tăng biểu hiện các phân tử kết dính, các dấu ấn tiền xơ hóa và các bản phiên mã viêm. Hơn nữa, số lượng macrophage CD68+ tương quan với mức độ nặng của RVD, ủng hộ vai trò của viêm vô khuẩn qua trung gian tế bào myeloid trong sinh lý bệnh HFpEF ở người.
Nhận định của chuyên gia
Nghiên cứu chặt chẽ này lấp đầy một khoảng trống quan trọng trong nghiên cứu HFpEF bằng cách làm sáng tỏ các cơ chế miễn dịch-bệnh sinh nền tảng của rối loạn chức năng thất phải — một động lực cốt lõi dẫn đến kết cục bất lợi. Việc sử dụng mô hình chuột kết hợp HFpEF và thiếu oxy một cách sáng tạo đã tái hiện trung thực bối cảnh lâm sàng của quá tải áp lực và rối loạn chức năng thất phải, cho phép phân tích cơ chế chuyên sâu. Việc xác định macrophage có nguồn gốc từ monocyte là các tác nhân hiệu ứng chủ chốt cho thấy điều biến có mục tiêu sự tuyển mộ hoặc hoạt hóa tế bào myeloid có thể là một hướng điều trị mới.
Mặc dù mô hình động vật cung cấp những hiểu biết rất giá trị, việc chuyển sang bệnh lý ở người vẫn cần được xác nhận thêm trên các kiểu hình HFpEF đa dạng và cần khảo sát các tác động dài hạn của điều hòa miễn dịch. Hơn nữa, viêm vô khuẩn có khả năng tương tác với các quá trình bệnh sinh khác như rối loạn chuyển hóa và hoạt hóa thần kinh nội tiết, do đó cần các nghiên cứu tích hợp.
Kết luận
Sự rối loạn động học của tế bào myeloid thúc đẩy rối loạn chức năng thất phải trong HFpEF thông qua các cơ chế viêm vô khuẩn. Công trình này nhấn mạnh vai trò then chốt của hệ miễn dịch bẩm sinh trong tái cấu trúc tim vượt ra ngoài thất trái và xác định tế bào myeloid là đích điều trị đầy hứa hẹn. Các nghiên cứu trong tương lai nên nhằm xác nhận các phát hiện này trong các thử nghiệm lâm sàng và khám phá các chiến lược điều trị để cải thiện rối loạn chức năng thất phải cũng như tiên lượng ở HFpEF.
Tài trợ và công bố
Nghiên cứu được hỗ trợ bởi nhiều khoản tài trợ từ các tổ chức và nguồn quỹ nghiên cứu như đã liệt kê trong ấn phẩm gốc. Không ghi nhận xung đột lợi ích.
Tài liệu tham khảo
1. Jaeschke L, Koçana C, Chitroceanu AM, et al. Myeloid Cell Expansion Propels Right Ventricular Dysfunction in HFpEF Through Sterile Inflammation. Circulation. 2026; PMID: 42610249.
2. Shah SJ. The pathophysiology of HFpEF: insights and questions. Heart Fail Clin. 2023;19(3):xx-xx.
3. van Heerebeek L, Paulus WJ. Myocardial microvascular inflammation in HFpEF. Heart Fail Rev. 2019;24(2):195–203.