Điểm nổi bật
- Thiếu máu cục bộ/tái tưới máu cơ tim làm tăng đáng kể mức lactyl hóa protein toàn cục, đặc biệt là trên protein gắn RNA HNRNPK tại lysine 405.
- Lactyl hóa HNRNPK làm thay đổi quá trình nối cắt (splicing) của tiền mRNA Jagged2, thúc đẩy tạo ra đồng dạng Jag2-L và hoạt hóa quá mức tín hiệu Notch-NF-κB.
- Rối loạn nối cắt này dẫn đến khuếch đại viêm tim và làm tăng kích thước nhồi máu sau tổn thương thiếu máu cục bộ.
- Can thiệp dược lý làm gián đoạn tương tác HNRNPK-Jag2 hoặc chặn lactyl hóa bằng di truyền có tác dụng bảo vệ chống lại tổn thương thiếu máu cục bộ/tái tưới máu, gợi mở tiềm năng điều trị.
Bối cảnh
Tổn thương thiếu máu cục bộ/tái tưới máu cơ tim (I/R) là một thách thức lâm sàng thường gặp, đặc biệt liên quan trong xử trí nhồi máu cơ tim cấp và các phẫu thuật tim có sử dụng tuần hoàn ngoài cơ thể. Tái tưới máu, mặc dù cần thiết để khôi phục dòng máu, nhưng nghịch lý thay lại làm nặng thêm tổn thương cơ tim thông qua các con đường chuyển hóa, viêm và phân tử phức tạp. Sự tích lũy lactate do tái lập trình chuyển hóa là một dấu ấn của cơ tim thiếu máu cục bộ, nhưng cách trạng thái chuyển hóa này chuyển hóa thành những thay đổi biểu hiện gen gây viêm vẫn chưa được làm rõ. Hiểu cơ chế liên kết stress chuyển hóa với tình trạng viêm thích nghi kém có thể giúp xác định các mục tiêu điều trị mới nhằm giảm tổn thương tim.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Nghiên cứu này kết hợp các mẫu mô nhĩ người từ bệnh nhân phẫu thuật có tuần hoàn ngoài cơ thể với mô hình I/R tim trên chuột để đánh giá động học của lactyl hóa protein. Phân tích proteome với làm giàu đặc hiệu cho lactyl hóa đã xác định các protein đích, tập trung vào heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (HNRNPK). Kỹ thuật crosslinking và miễn dịch kết tủa sau đó là PCR định lượng (CLIP-qPCR) được sử dụng để xác định các đích RNA của HNRNPK đã được lactyl hóa. Các thí nghiệm xác nhận cơ chế sử dụng đột biến định vị điểm tạo biến thể HNRNPK-K405R thiếu khả năng lactyl hóa, biểu hiện quá mức đặc hiệu theo đồng dạng của các biến thể Jagged2, và các oligonucleotide kháng nghĩa chuyển đổi nối cắt (splice-switching antisense oligonucleotides, ASOs) nhắm vào trục nối cắt HNRNPK-Jag2 ở chuột và tế bào cơ tim nuôi cấy.
Kết quả chính
Nghiên cứu cho thấy tái tưới máu làm tăng mạnh lactyl hóa protein toàn cục trong mô cơ tim của cả người và chuột, xác định HNRNPK là protein được lactyl hóa quan trọng tại lysine 405 (K405la). Biến đổi lactyl hóa này làm tăng ái lực gắn kết của HNRNPK với tiền mRNA Jag2, thúc đẩy sự bao gồm exon 10 và làm lệch quá trình nối cắt theo hướng đồng dạng dài Jag2-L (Jag2-L) thay vì đồng dạng ngắn Jag2-S (Jag2-S).
Các phân tích chức năng cho thấy Jag2-L có ái lực gắn kết với thụ thể Notch1 cao hơn đáng kể, dẫn đến hoạt hóa quá mức các con đường tín hiệu viêm Notch-NF-κB. Chuỗi phản ứng này gây khuếch đại đáp ứng viêm và làm tăng kích thước ổ nhồi máu sau tổn thương thiếu máu cục bộ/tái tưới máu.
Những con chuột biến đổi gen biểu hiện HNRNPK-K405R thiếu khả năng lactyl hóa cho thấy mức độ bảo vệ rõ rệt trước tổn thương I/R cơ tim, được chứng minh bằng giảm kích thước ổ nhồi máu và giảm các dấu ấn viêm.
Về mặt điều trị, sử dụng một oligonucleotide kháng nghĩa chuyển đổi nối cắt (Jag2-i9) ngăn cản tương tác giữa HNRNPK và tiền mRNA Jag2 đã làm giảm mức đồng dạng Jag2-L, giảm hoạt hóa tín hiệu Notch-NF-κB, và duy trì chức năng tim trong các mô hình I/R.
Bình luận của chuyên gia
Nghiên cứu này giới thiệu một trục điều hòa chuyển hóa-nối cắt mới trong tổn thương I/R cơ tim, nhấn mạnh lactyl hóa, một biến đổi hậu dịch mã được mô tả gần đây có nguồn gốc từ chuyển hóa lactate, như một chất trung gian then chốt liên kết stress chuyển hóa với điều hòa gen gây viêm thông qua nối cắt RNA.
Các phát hiện này mở rộng hiểu biết về tái cấu trúc phân tử do thiếu máu cục bộ gây ra vượt ra ngoài các cơ chế kiểm soát biểu sinh và phiên mã truyền thống, đồng thời nhấn mạnh các biến đổi của protein gắn RNA có vai trò điều hòa nối cắt thay thế. Việc xác định lactyl hóa HNRNPK tại K405 như một cảm biến phân tử giúp tinh chỉnh mô hình bệnh sinh, theo đó sự tích tụ các chất chuyển hóa tác động trực tiếp lên xử lý RNA, từ đó điều biến môi trường viêm.
Những hạn chế bao gồm việc tập trung vào Jagged2 và tín hiệu Notch như các yếu tố tác động xuôi dòng; các đích lactyl hóa và con đường khác cũng có thể góp phần vào bệnh sinh. Tiềm năng chuyển dịch là đáng khích lệ, nhưng tính ứng dụng lâm sàng của liệu pháp antisense nhắm vào nối cắt cần được thẩm định rộng rãi, tối ưu hóa liều dùng và đánh giá an toàn.
Kết luận
Lactyl hóa HNRNPK đóng vai trò là một nút giao quan trọng tích hợp tín hiệu chuyển hóa và nối cắt RNA trong thiếu máu cục bộ/tái tưới máu cơ tim. Bằng cách thúc đẩy biểu hiện đồng dạng Jag2-L gây bệnh và tình trạng viêm quá mức qua trung gian Notch, cơ chế này làm nặng thêm tổn thương tim. Nhắm mục tiêu trục chuyển hóa-nối cắt này bằng các oligonucleotide kháng nghĩa chuyển đổi nối cắt hoặc ức chế lactyl hóa đại diện cho một chiến lược điều trị chính xác và đổi mới nhằm hạn chế viêm và cải thiện kết cục lâm sàng trong bệnh tim thiếu máu cục bộ.
Kinh phí và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này đã được đăng ký tại Chinese Clinical Trial Registry (ChiCTR) với mã số ChiCTR2400091959.
Tài liệu tham khảo
- Chen S, Shen S, Su W, et al. HNRNPK Lactylation Amplifies Inflammation and Exacerbates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Regulating Jag2 Splicing. Circulation. 2026 Sep 8; PMID: 42708184.
- Zhang D, Tang Z, Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019;574(7779):575-580.
- Hausenloy DJ, Yellon DM. Myocardial ischemia-reperfusion injury: a neglected therapeutic target. J Clin Invest. 2013;123(1):92-100.
- Luco RF, Allo M, Schor IE, et al. Epigenetics in alternative pre-mRNA splicing. Cell. 2011;144(1):16-26.
