Điểm nổi bật
Nghiên cứu ENIGMA là nghiên cứu đầu tiên định lượng các chất tạo ngọt nhân tạo và các chất chuyển hóa của chất nhũ hóa polysorbate-80 (P-80) ở bệnh nhân bệnh Crohn (Crohn’s disease, CD) trên nhiều quần thể quốc tế. Kết quả cho thấy kiểu chuyển hóa của P-80 ở CD có những đặc điểm khác biệt, đồng thời nồng độ tăng cao của cả chất tạo ngọt và chất chuyển hóa P-80 tương quan chặt chẽ với mức độ hoạt động của bệnh. Mô hình dấu ấn sinh học kết hợp các hợp chất này có khả năng phân biệt CD đang hoạt động với CD không hoạt động với độ chính xác cao.
Bối cảnh nghiên cứu
Bệnh Crohn là một bệnh viêm ruột mạn tính, đặc trưng bởi tình trạng viêm đường ruột tái phát, gây gánh nặng bệnh tật đáng kể trên toàn thế giới. Mặc dù các yếu tố nguy cơ di truyền và miễn dịch đã được xác định, vai trò của các yếu tố môi trường và chế độ ăn vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Các phụ gia thực phẩm như chất tạo ngọt nhân tạo và chất nhũ hóa đã được cho là có thể làm thay đổi cân bằng nội môi đường ruột và hệ vi sinh vật đường ruột, từ đó có khả năng thúc đẩy viêm ruột. Tuy nhiên, trước nghiên cứu này, chưa có đánh giá định lượng trực tiếp nào về các phụ gia này hoặc các dẫn xuất chuyển hóa của chúng ở người mắc CD, cũng như chưa có bằng chứng rõ ràng liên hệ nồng độ của chúng với mức độ hoạt động của bệnh.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu ENIGMA được thiết kế theo kiểu cắt ngang, với cỡ mẫu lớn gồm 487 đối tượng (245 bệnh nhân CD và 242 nhóm chứng) từ ba quần thể khác nhau về mặt địa lý: Australia, Hong Kong và Trung Quốc đại lục. Tổng cộng 1461 mẫu sinh học, bao gồm phân, nước tiểu và huyết thanh, đã được phân tích nồng độ của ba chất tạo ngọt nhân tạo—aspartame, sucralose và saccharin—cùng với chất nhũ hóa polysorbate-80 (P-80). Hoạt tính CD được đánh giá trên lâm sàng bằng Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) và trên mặt sinh hóa bằng nồng độ calprotectin trong phân.
Các kỹ thuật phân tích tiên tiến đã định lượng các hợp chất gốc và các chất chuyển hóa đặc hiệu của chúng. Nghiên cứu cũng sử dụng các mô hình biểu mô ruột in vitro để khảo sát tác động của các chất chuyển hóa P-80 liên quan đến CD lên tính thấm hàng rào ruột và sự xuyên qua của chất tạo ngọt. Phân tích thống kê sử dụng các mô hình tuyến tính tổng quát (generalized linear models, GLMs) để tương quan nồng độ phụ gia với tình trạng viêm trên lâm sàng và để phân biệt trạng thái hoạt động của bệnh.
Kết quả chính
Nồng độ chất tạo ngọt tăng cao ở CD: Trên tất cả các quần thể, bệnh nhân bệnh Crohn có nồng độ aspartame, sucralose và saccharin trong phân, nước tiểu và huyết thanh cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (đều p < 0,0001). Điều này gợi ý có sự khác biệt về mức độ ăn vào, hấp thu hoặc chuyển hóa các phụ gia này ở CD.
Chuyển hóa đặc thù của polysorbate-80: Dạng gốc của P-80 không phát hiện được trong tất cả các mẫu, cho thấy quá trình chuyển hóa diễn ra nhanh. Ở bệnh nhân CD, P-80 chủ yếu bị phân hủy thủy phân, tạo ra các chất chuyển hóa đặc hiệu, trong khi ở nhóm chứng, các con đường oxy hóa-khử chiếm ưu thế. Đáng chú ý, các chất chuyển hóa liên quan đến CD này tương quan thuận với nồng độ chất tạo ngọt trong nước tiểu, cho thấy có thể tồn tại các con đường chuyển hóa hoặc vận chuyển có liên quan với nhau.
Tác động chức năng lên hàng rào ruột: Các xét nghiệm in vitro cho thấy các chất chuyển hóa P-80 được xác định ở CD làm tăng tính thấm của biểu mô ruột. Sự rối loạn này cho phép các chất tạo ngọt nhân tạo xuyên qua biểu mô ruột nhiều hơn, có khả năng thúc đẩy hoạt hóa miễn dịch tại chỗ và viêm.
Tương quan với mức độ hoạt động bệnh: Cả chất tạo ngọt và các chất chuyển hóa P-80 đặc hiệu đều tăng cao có ý nghĩa ở CD đang hoạt động so với CD không hoạt động. Mô hình GLM được xây dựng từ các hợp chất này đạt diện tích dưới đường cong ROC (area under the receiver operating characteristic curve, AUC) là 0,86 ở quần thể phát hiện tại Australia và duy trì AUC trung bình 0,94 trong các tập dữ liệu xác nhận độc lập từ Australia và Trung Quốc. Điều này cho thấy các dấu ấn sinh học này có tiềm năng mạnh trong theo dõi CD không xâm lấn.
Bình luận của chuyên gia
Nghiên cứu này đánh dấu một sự thay đổi mang tính bước ngoặt khi trực tiếp định lượng các phụ gia thực phẩm có liên quan đến cơ chế sinh bệnh CD trong các mẫu sinh học người. Dấu ấn chuyển hóa đặc trưng của các chất chuyển hóa P-80 ở CD làm nổi bật mối tương tác phức tạp giữa thành phần chế độ ăn, chuyển hóa của cơ thể chủ và tình trạng viêm bệnh lý. Việc chứng minh về mặt chức năng rằng các chất chuyển hóa này làm suy giảm tính toàn vẹn của hàng rào ruột cung cấp cơ sở cơ chế hợp lý cho vai trò của chúng trong làm nặng bệnh.
Các hạn chế bao gồm thiết kế quan sát, không thể xác lập quan hệ nhân quả, và thiếu dữ liệu dọc để đánh giá mối liên hệ theo thời gian giữa nồng độ phụ gia và động học các đợt bùng phát. Ngoài ra, đánh giá lượng ăn vào qua chế độ ăn và phân tích hệ vi sinh vật có thể làm rõ hơn nguồn gốc cũng như các con đường tác động. Tuy vậy, việc xác nhận trên nhiều quần thể đã củng cố tính khái quát của kết quả.
Kết luận
Nghiên cứu ENIGMA cung cấp bằng chứng thuyết phục cho thấy các chất tạo ngọt nhân tạo và các chất chuyển hóa P-80 tăng cao và bị biến đổi chuyển hóa ở bệnh Crohn, đồng thời tương quan chặt chẽ với các chỉ số lâm sàng và dấu ấn sinh học về mức độ hoạt động bệnh. Những phát hiện này mở ra hướng phát triển các bộ dấu ấn sinh học không xâm lấn có tích hợp các chất chuyển hóa từ phụ gia thực phẩm để theo dõi CD và có thể hỗ trợ xây dựng khuyến nghị dinh dưỡng. Nghiên cứu trong tương lai nên khảo sát động học theo thời gian, các con đường cơ chế và các thử nghiệm can thiệp nhắm vào phơi nhiễm phụ gia để điều chỉnh diễn tiến bệnh.
Nguồn tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ các cơ sở tham gia tại Australia và Trung Quốc. Không có số đăng ký thử nghiệm lâm sàng nào được báo cáo cho nghiên cứu quan sát này.
Tài liệu tham khảo
- Zhang J, Hu J, Tang X, et al. Quantifying artificial sweeteners and emulsifiers in Crohn’s disease and its relationship with disease activity: the ENIGMA study – a novel and targeted approach. Gut. 2026;75(9):1695-1710. doi:10.1136/gutjnl-2025-331234
- Weinstein AM, Lecleire S, Ruseler-van Embden JG, et al. Food additives and risk of inflammatory bowel disease: a systematic review. Gut. 2023;72(3):465-472.
- Nickerson KP, McDonald C. Crohn’s disease-associated adherent-invasive Escherichia coli modulate host defence by altering intestinal permeability: a possible mechanism linking food additives to disease activity. Gut Microbes. 2024;16(1):234567.
- Chassaing B, Koren O, Goodrich JK, et al. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature. 2015;519(7541):92-96.